Onderzoeksgroep

VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten

Expertise

In het VIB8 - Departement voor Moleculaire Genetica zijn `standaard' genetische technologieën gecentraliseerd in een high-throughput Genetische Service Faciliteit (GSF). Standaardanalyses in de GSF zijn STR genomische zoektochten, DNA sequentieanalyses, SNP/mutatie detectie en analyse, EBV lymfoblast transformatie, lymfocyt pelletering, geautomatiseerde DNA/RNA extractie uit bloed, cellen en weefsel. In 2002, werd de GSF opengesteld tegen betaling voor academische en industriële gebruikers (www.vibgeneticservicefacility.be). In de VIB8 - onderzoeksgroep Neurodegeneratieve Hersenziekten worden DNA diagnostische analyses uitgevoerd voor causale mutaties in gekende ziektegenen voor jonge patiënten (minder dan 70 jaar) met Alzheimer of frontotemporale dementie, prionziekten, amyotrofe laterale sclerosis of de ziekte van Parkinson. In het VIB8 - Departement voor Moleculaire Genetica zijn `standaard' genetische technologieën gecentraliseerd in een high-throughput Genetische Service Faciliteit (GSF). Standaardanalyses in de GSF zijn STR genomische zoektochten, DNA sequentieanalyses, SNP/mutatie detectie en analyse, EBV lymfoblast transformatie, lymfocyt pelletering, geautomatiseerde DNA/RNA extractie uit bloed, cellen en weefsel. In 2002, werd de GSF opengesteld tegen betaling voor academische en industriële gebruikers (www.vibgeneticservicefacility.be). In de VIB8 - onderzoeksgroep Neurodegeneratieve Hersenziekten worden DNA diagnostische analyses uitgevoerd voor causale mutaties in gekende ziektegenen voor jonge patiënten (beneden 70 jaar) met Alzheimer of frontotemporale dementie, prionziekten, amyotrofe laterale sclerosis of de ziekte van Parkinson.​​​

Variabiliteit van de aanvangsleeftijd van GRN-geassocieerde frontotemporale lobaire degeneratie: identificatie van een functionele modifier van de aanvangsleeftijd. 01/10/2019 - 30/09/2022

Abstract

Mutaties in het granuline gen (GRN) zijn een belangrijke oorzaak van frontotemporale lobaire degeneratie. Opvallend is de grote variabiliteit van de aanvangsleeftijd van de ziekte, die 40 jaar kan verschillen tussen patiënten van één familie. De identificatie van modificerende factoren die deze leeftijd beïnvloeden, kan een belangrijke stap zijn in de richting van een ziekte-modificerende therapie. Momenteel zijn zo'n therapieën niet beschikbaar. De modifiers kunnen ook relevant zijn in de context van prognose en genetische counseling. Via een familie-gebaseerde studie in een uitgebreide Belgische founder stamboom waarin een GRN mutatie segregeert met de ziekte, hebben we een genomische locus geïdentificeerd die de aanvangsleeftijd beïnvloedt. Patiënten van deze familie hebben aanvangsleeftijden tussen de 45 en 80 jaar. Dit project heeft als doel om het functionele modifier gen en variant in deze locus te identificeren, en om de vindingen uit te breiden naar internationale patiëntengroepen. We zullen een screening uitvoeren om functionele varianten in de locus te prioritizeren. We zullen ook expressiestudies doen op hersenmateriaal en lymfoblast cellijnen, en cellulaire assays in geïnduceerde pluripotente stamcel-afgeleide corticale neuronen van dragers van de GRN founder mutatie. Karakterisatie van de modifier variant in uitgebreide internationale patiëntengroepen zal relevant zijn voor mogelijke toepassingen in een klinische setting.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Moleculair onderzoek van neurodegeneratieve hersenziekten zoals de ziekte van Alzheimer, frontaalkwabdementie, de ziekte van Parkinson en andere verwante ziekten. 20/03/2017 - 31/12/2021

Abstract

Moleculair onderzoek van neurodegeneratieve hersenziekten heeft als doel inzicht te krijgen in de genetica en de onderliggende moleculaire mechanismen die deze ziektes veroorzaken. Dit houdt in genetische en genomische studies van de verschillende subtypes van dementie en Parkinson. Onderliggende genetische bijdragen worden onderzocht in familiale en sporadische patiënten. Via functionele studies, gebruikmakende van biomaterialen van de patiënten, kan informatie bekomen worden betreft de genetische oorzakelijkheid en het verloop van de ziekte. Eveneens kunnen doelwiteiwitten en moleculaire mechanismen geselecteerd worden voor farmaceutische interventies. De identificatie van genetische factoren draagt ook bij tot de klinische diagnose van patiënten en een beter inzicht in de karakteristieken van de hersenpathologie die specifiek is voor de verschillende ziektesubtypes.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Dotatiekrediet VIB8 2017-2021: VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie (CMN). 01/01/2017 - 31/12/2021

Abstract

The VIB Department of Molecular Genetics (DMG) is specialized in the genetic analysis of complex neurological and neuropsychiatric diseases. All these diseases are multifactorial in nature i.e. they are expressed due to the interplay of genes and environment. In some of these diseases the inheritance pattern is mainly Mendelian with gene defects in single genes. In others only in a small fraction of patients genetic factors are apparent. In the latter cases, several families with Mendelian inheritance have been identified (= monogenic component). In the majority of the cases the disease expression is modulated by complex gene-gene and gene-environment interactions. Our major aims are to identify novel molecular mechanisms for disease causation and effective drug treatment for these devastating diseases. We use different genetic and genomic approaches to identify genes (causal mutations) and genetic risk factors (predisposing polymorphisms) based on molecular genetics, genetic epidemiology and functional genomics approaches. The contribution of a disease gene is estimated in population and hospital based patient series. Also, we will examine these genes and risk factors in relation to other genes as well as to environmental risk factors. To understand the pathogenic role of these mutations and polymorphisms, we will use cellular systems, mouse and Drosophila models. Also, the observed biological phenomena can be compared directly with those observed in patients. Finally, these models should allow us to test for treatment approaches. There are currently 5 research groups within the department that are each headed by a faculty member: Neurodegenerative Brain Diseases (Christine Van Broeckhoven PhD DSc), Neurogenetics (Peter De Jonghe MD PhD), Peripheral Neuropathies (Vincent Timmerman PhD), Molecular Neurogenomics (Albena Jordanova PhD) and Applied Molecular Genomics (Jurgen Del-Favero PhD).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar de bijdrage van causale genen bij vroeg optredende dementie. 01/11/2018 - 30/04/2019

Abstract

Dementie is een verwoestende aandoening met een breed spectrum aan symptomen gaande van geheugenverlies en cognitieve stoornissen tot veranderingen in gedrag. Deze symptomen zorgen voor een verstoring van het alledaagse leven van patiënten. Er zijn momenteel wereldwijd 47 miljoen mensen die met deze aandoening leven en dit aantal zal stijgen naar 131 miljoen in 2050. Hiermee vertegenwoordigd dementie een enorme sociale en economische belasting voor de gehele samenleving. De meest voorkomende vorm van dementie is Alzheimer's dementie (AD) en komt voor in 50% -75% van alle dementie patiënten. Verschillende genen werden reeds gelinkt met de etiologie van AD namelijk APP, PSEN1 en PSEN2. Ondanks deze ontdekkingen, die reeds dateren van 30 jaar geleden, is er nog steeds geen behandeling ter beschikking dewelke het ziekte proces kan genezen noch vertragen. Het is daarom noodzakelijk om de diagnose en behandeling van AD te verbeteren met het verwerven van grondige inzichten in de onderliggende mechanismen van deze ziekte. Belangrijk hiervoor zijn mutaties in APP, PSEN1 en PSEN2 met een ongekende pathogeniteit. Kennis omtrent het pathogene karakter van varianten is van belang in de klinische praktijk aangaande genetische begeleiding en opname van patiënten in klinische proeven. Ondanks vele inspanningen is er nog steeds geen manier om pathogene en neutrale varianten van elkaar te onderscheiden. Met dit project beogen we de bijdrage van mutaties in APP, PSEN1 en PSEN2 in het onstaan van de ziekte van Alzheimer te ontrafelen. Dit is een eerste maar essentiële stap naar een nauwkeurigere en accuratere klinische diagnose en nabehandeling van patïenten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar de rol van het verlies van DPP6 en hyperexcitabiliteit in neurodegeneratieve hersenziekten. 01/10/2017 - 30/09/2020

Abstract

Op basis van geavanceerde genetische en genomische studies, expressie studies in hersenweefsel van patiënten en elektrofysiologisch onderzoek in eicellen van Xenopus laevis identificeerden we dipeptidyl peptidase 6 (DPP6) als een nieuw kandidaat gen betrokken in neurodegeneratieve hersenziektes (Cacace et al., Journal of Neurochemistry (2016) 138:231-232 en Cacace et al., wordt gereviseerd). Onze resultaten suggereren een verlies-van-functie mechanisme hetgeen resulteert in een gewijzigde regulatie van de moleculaire partner van DPP6, namelijk het kalium kanaal Kv4.2. Dit projectvoorstel omvat een functionele opvolging van de genetische bevindingen. Volgens onze hypothese geeft verlies van DPP6 expressie aanleiding tot veranderingen in de hersenactiviteit, met als gevolg neuronale hyperexcitabiliteit en neurodegeneratie. We willen hierbij onze hypothese onderzoeken vanuit verschillende invalshoeken: enerzijds via in-vitro studies, meer bepaald in hersenmateriaal van patiënten en in cellulaire modellen, anderzijds via in-vivo onderzoek in een DPP6 KO muis model. Dit project beoogt hiermee een beter inzicht te verwerven in de pathologische gevolgen van DPP6/kv4.2 misregulatie in neurodegeneratieve hersenaandoeningen. De resultaten die voortvloeien uit dit projectvoorstel zullen een cruciale mijlpaal vormen en ons toelaten nieuwe speculaties te formuleren over mogelijke ziektemechanismen. Finaal willen we een in-vitro assay ontwikkelen waarin kandidaat farmaca getest kunnen worden, met als ultiem doel de ontwikkeling van (meer gepersonaliseerde) preventieve/werkzame therapieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-De rol van upstream open leesramen en de regulatie van eiwitexpressie in frontotemporale kwabdegeneratie. 01/01/2016 - 31/12/2018

Abstract

Frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) is een heterogene groep van condities die veroorzaakt wordt door degeneratie van de frontale en temporale hersenkwabben. Klinische symptomen treden meestal rond de leeftijd van 60 jaar en omvatten onder andere persoonlijkheids- en gedragsveranderingen, en taalproblemen. In een verder gevorderd stadium, kan er ook dementie optreden. Aangezien de relatief vroege gemiddelde aanvangsleeftijd in vergelijking tot andere dementie types, is het de tweede meest voorkomende vorm van dementia na de ziekte van Alzheimer in de leeftijdsgroep onder de 60 jaar. Er is nog maar weinig gekend over de onderliggende ziektemechanismen. De ziekte wordt dikwijls doorgegeven binnen families wat er op wijst dat genetische defecten veel voorkomen. Ongeveer 50% van de FTLD families kan verklaard worden door een genetisch defect in de regio's van het genoom die vertaald worden naar eiwitten. In tenminste een deel van de onverklaarde families wordt FTLD waarschijnlijk veroorzaakt door een fout buiten deze regio's wat resulteert in een verstoorde hoeveelheid van het eiwit waarvoor het gen codeert. Recente literatuur toont aan dat kleine open leesramen in niet-vertaalde sequenties van de meeste genen een belangrijke rol spelen in het regelen van de eiwitproductie in de cel. Sommige ziekten zijn geassocieerd met genetische fouten in de sequentie van zulke leesramen. Wij zullen in detail nagaan of ze ook een rol spelen in FTLD. Voor zover wij weten, is deze studie de eerste in zijn soort in FTLD onderzoek. Het kan leiden tot nieuwe inzichten in het ziekteproces van FTLD en tot de ontwikkeling van nieuwe aangrijpingspunten voor therapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Coördinatie van een Europees consortium voor jongdementie als platform voor translatie genetisch onderzoek. 01/01/2016 - 31/12/2018

Abstract

Dit financieringsprogramma ondersteunt de coördinatie van het Europese Consortium voor Jongdementie of "European Early-Onset Dementia (EU EOD) consortium". Het EU EOD Consortium werd door de woordvoerder in 2011 opgericht om het translatie, genetisch en klinisch, onderzoek naar EOD te stimuleren op het Europese niveau. De doelstellingen van het consortium zijn het kapitaliseren op de sterke genetische component aanwezig bij EOD patiënten en gebruikmakende van nieuwe –omics technologieën. Het consortium verenigt specialisten in dementieonderzoek die verschillende disciplines vertegenwoordigen zoals neurologie, neuropathologie, klinisch onderzoek (biomerkers, hersenbeeldvorming) en klinische trials, medische genetica en moleculaire genetica. Het budget financiert de coördinatie door en de activiteiten van het consortium zoals de organisatie van bijeenkomsten met de partners gedurende internationale congressen alsook van jaarlijkse EU EOD consortium vergaderingen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het ontcijferen van het moleculaire landschap van vroegtijdige Parkinson met behulp van een geïntegreerde aanpak van exome en transcriptome sequentie. 01/01/2015 - 31/12/2018

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Translationeel onderzoek in neurodegeneratieve dementies en verwante ziektebeelden. 01/01/2015 - 31/12/2017

Abstract

Neurodegeneratieve dementie zoals de ziekte van Alzheimer en frontotemporale kwab degeneratie zullen waarschijnlijk toenemende sociale en economische gevolgen hebben voor de Europese en mondiale bevolking als gevolg van de steeds toenemende gemiddelde leeftijd van onze bevolking. Vandaag zijn doeltreffende profylactische behandelingen schaars en als zodanig vertegenwoordigen neurodegeneratieve dementies een van de belangrijkste klassen van wijdverbreide ziekten met in de ontwikkelde wereld met toenemende mortaliteit. Ons belangrijkste doel is om bij te dragen aan een beter begrip van de moleculaire basis van neurodegeneratieve hersenziekten en om deze kennis te vertalen naar de klinische praktijk. Wij plannen genoom en exoom projecten om nieuwe zeldzame, hoog penetrante mutaties, op te sporen in multiplex en nucleaire families evenals in genealogisch niet-verwante patiënten met extreme fenotypen. Het hele spectrum van variaties zal worden onderzocht d.w.z. eenvoudige DNA sequentie variaties alsmede complexe structurele en kopie-variaties (CNV), in coderende en niet-coderende en in regulatorische sequenties, enz. Onze toekomstige strategische onderzoekstrajecten zijn gericht op het continue investeren in biobanking en databanking, het investeren in parallele sequentieanalyses en omics-technologieën waardoor meerdere lagen van biologische informatie kunnen geïntegreerd wat de ontdekking van ziekte gerelateerde genen en eiwitten kan verbeteren, het uitwerken van functionele genomica en celbiologie en het opstarten van translationeel onderzoek.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Identificatie van nieuwe gendefecten en post-genomische consequenties die leiden tot Lewy Body hersenziekten. 01/01/2015 - 31/12/2016

Abstract

De ziekte van Parkinson, Lewy body dementie en de Lewy body variant van Alzheimer dementie behoren tot de groep van de Lewy body hersenziekten. Door de vergrijzing stijgt het aantal patiënten elk jaar substantieel en we hebben dringend nood aan testen om de ziekte vroeg in het proces te diagnosticeren en therapieën die het ziekteproces vertragen of tegenhouden. Om dat doel te bereiken hebben we een diepgaande kennis nodig van de actoren en mechanismen die aan de basis liggen van deze hersenziekten. Moleculair genetische studies hebben substantieel bijgedragen tot onze huidige kennis van de ziekteprocessen maar slechts een klein percentage van de patiënten kan op dit ogenblik verklaard worden door de gekende genen wat doet vermoeden dat er nog andere genen betrokken zijn bij het ontstaan. Door de recente technologische ontwikkelingen, meer bepaald de 'Massive parallel sequencing', hebben we nu de mogelijkheid om de identificatie van nieuwe genetische alteraties te versnellen maar het vaststellen van de causaliteit van de geïdentificeerde genetische alteraties blijft een uitdaging. Hete belangrijkste doel van dit project is om de efficiëntie van het ontrafelen van de onderliggende ziekteprocessen te verhogen door meerdere bronnen van biologische evidentie te integreren, inclusief deze die het biologische effect van genetische variaties weerspiegelen. De gecombineerde informatie zal ons helpen om de ziekteprocessen beter te begrijpen, vroegdiagnostische testen te ontwikkelen obv de onderliggende genetische actoren en ziektemodellen te genereren die helpen bij de ontwikkeling en opvolging van nieuwe doelgerichte therapieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIND: Vlaamse Impulsfinanciering voor Netwerken voor Dementie-onderzoek. 01/05/2014 - 31/12/2018

Abstract

In het kader van het project wil men aan de hand van een multidimensionale aanpak nieuwe therapeutica voor ND aandoeningen (e.g. AD en FTLD) creëren. Het consortium wenst via de transformatie van basisonderzoek naar translationeel-gefocuste pijpleidingen en het genereren van nieuwe strategieën voor een verbeterde identificatie en zorg een translationele focus creëren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. 01/01/2014 - 31/12/2019

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Genetische determinanten van aanvangsleeftijd van frontaal- en temporaalkwab degeneratie. 01/01/2014 - 31/12/2017

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Post-genomische profilering en therapeutische targeting van specifieke en generieke neurodegeneratieve mechanismen. 01/10/2013 - 31/12/2017

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

  • Translationele Neurobiologie

Identificatie van nieuwe genen voor frontotemporale kwabdementie via genoom sequentieanalyse. 01/10/2013 - 30/09/2015

Abstract

Wereldwijd zijn er ongeveer 35,6 miljoen mensen gediagnosticeerd met dementie. Dementie is verantwoordelijk voor 3,4% van de overlijdens in de industrielanden. Therapeutische mogelijkheden om dementie te voorkomen of te behandelen zijn beperkt en het aantal patiënten blijft exponentieel toenemen. Door de vergrijzing van de bevolking wordt er geschat dat het aantal dementiepatiënten elke 20 jaar zal verdubbelen. In België alleen al leven ongeveer 163 500 patiënten met dementie. In dit doctoraatsproject ligt de focus op fronto-temporale-kwabdegeneratie (FTLD). FTLD is, na de ziekte van Alzheimer, de tweede meest voorkomende oorzaak van dementie in patiënten die jonger zijn dan 65 jaar. Het is een klinisch heterogene aandoening die veroorzaakt wordt door neuronale degeneratie van de frontale en temporale kwabben. De belangrijkste klinische eigenschappen zijn veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, problemen in het vinden van woorden en andere taalproblemen. Ongeveer 50% van de FTLD patiënten hebben een familiale achtergrond van dementie. FTLD wordt vaak autosomaal overgeërfd en in minder dan 50% van deze patiënten kan de ziekte verklaard worden door mutaties in één van de gekende FTLD genen (MAPT, C9orf72, GRN, VCP en CHMP2B). Voor de andere 50% familiale FTLD patiënten blijft de genetische oorzaak ongekend. Hierdoor is er nog steeds nood aan verder onderzoek naar de genetische oorzaken van FTLD. Het doel van mijn project is de identificatie van de ontbrekende genen door gebruik te maken van volledige genoomsequenties. De volledige genomische sequentie van verwante en niet-verwante familiale FTLD patiënten worden geanalyseerd en er wordt speciaal gekeken naar de aanwezigheid van segregerende en/of gedeelde varianten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Europees medisch informatie raamwerk (EMIF). 01/01/2013 - 31/12/2017

Abstract

Voortuitgang in medisch onderzoek vraagt om een toenemende kwantiteit en kwaliteit aan gezondheidsgegevens om de steeds complexere en gedetailleerde onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden. In feite worden deze data al op grote schaal gegenereerd en bijgehouden, maar veelal gefragmenteerd en met verschillende systemen, waardoor de data geïsoleerd worden gebruikt. We kunnen dus stellen dat het potentieel van de data nog onvoldoende benut wordt. Het door IMI gefinancierde Europese Medische Informatie Framework (EMIF) project beoogt een omgeving te creëren die efficient hergebruik van bestaande data mogelijk maakt, waarbij privacy, wettelijke en ethische overwegingen op de juiste wijze in acht worden genomen. Het project bevat twee ziekte georienteerde thema's waarvan Alzheimer dementie (AD) er een is (EMIF-AD). EMIF-AD heeft als doel een informatie framework te construeren voor het ontdekken en valideren van biomerkers voor predictie en progressie van AD, om ontwikkeling van medicijnen en opzet van klinische trials in prodromale AD te faciliteren. In dit project gaan wij amplicon-gebaseerde massieve parallel sequentiebepalingen uitvoeren van causale en risicogenen voor AD op een groep van 1000 zorgvuldig geselecteerde Europese individuen in de prodromale stadia van AD (asymptomatisch met biomerker tekenen van AD, subjectieve cognitieve achteruitgang en milde cognitieve achteruitgang). We gaan de data gebruiken voor geavanceerde genetische risicoprofilering en genotype-fenotype correlatie studies. Aan de hand hiervan gaan we bepalen wat het potentieel is van genetische risicoprofilering voor de identificatie van individuen met een verhoogd risico gedurende een stadium van het ziekteproces waarin therapeutisch ingrijpen het meest efficiënt is. Daarnaast zal de genetische data worden gealigneerd met andere –omics data verkregen in dezelfde groep, evenals klinische, neuropsychologische, biochemische en hersenbeeldvorming merkers, in een geïntegreerde data analyse.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Systeembiologie van signaalpaden betreffende de veroudering van hersenen (AgedBrainSYSBIO). 01/01/2013 - 31/12/2016

Abstract

AgedBrainSYSBIO is een 4-jarig collaboratief project gefinancierd door de EU onder het '7th Framework Programme' (FP7), met als doel de biologische netwerken betrokken bij hersenveroudering te bestuderen in gezondheid en neurodegeneratie. Nieuwe biologische netwerken en hun evolutionaire eigenschappen zullen worden onderzocht in modelsystemen en experimenteel worden getest ten einde behandelbare doelen te identificeren, die uiteindelijk nieuwe diagnostische testen en behandelstrategieën zullen opleveren voor de vergrijzende populatie. In deze context, voeren wij massieve parallelle resequencing uit van zowel gekende als nieuwe risicogenen voor Alzheimer dementie (AD), om functioneel relevante polymorfismen te detecteren die bijvoorbeeld aan de basis liggen van gewijzigde eiwit-eiwit interacties. Deze vindingen kunnen door AgedBrainSYSBIO partners gemodelleerd worden in muis- of Drosophila modellen om de functionele netwerken in kaart te brengen. We volgen een gen-gerichte resequencing aanpak, gebruikmakende van MASTR en HaloPlex technologie, gevolgd door bioinformatische dataverwerking en statistische associatie analyse, van frequente en minder frequente genetische varianten. Bovendien dragen we bij aan AgedBrainSYSBIO door het aanleveren van biomaterialen uit de biobank voor transcriptoomanalyses, en voor de inductie van pluripotente stamcellen voor het genereren van neuronen waarin de functionele netwerken en eiwit-eiwit interacties in subregio's kunnen onderzocht worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Op biomarker gebaseerd adaptief ontwikkelingsprogramma in de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer (BioAdaptAD). 01/01/2013 - 31/12/2016

Abstract

BioAdaptAD is een Transformeel Geneeskundig Onderzoeks (TGO) consortium project dat gecoördineerd wordt door Janssen Pharmaceutica (module 1 (R&D)) in samenwerking met academische partners aan de Universiteit Antwerpen, de KU Leuven en het VIB (module 2, strategisch bassionderzoek), Het project is gericht op de ontwikkeling en uitvoer van meerdere adaptieve klinische studies naar Alzheimer dementie (AD), en op onderzoek naar biomarkers die deze adaptieve klinische studies kunnen faciliteren. Module 2 is specifiek gericht op het AD voorstadium van milde cognitieve achteruitgang (MCI), en zal onderzoeken welke MCI patiënten het meest waarschijnlijk converteren naar AD, i.e. een toename in amyloid depositie vertonen, en welke in vivo methoden optimaal zijn om dit te detecteren of te voorspellen. Het definiëren van deze methoden zal faciliterend zijn voor adaptieve klinische studies, en een klinische verschuiving richting 'voorspellen en voorkomen' van de ziekte bevorderen. Onze bijdrage heeft specifiek tot doel om genetische merkers te definiëren die de conversie van MCI naar AD kunnen voorspellen, om interventie in een vroeg ziektestadium mogelijk te maken. De voorspellende waarde van genetische merkers zal worden getest door amplicon-gebaseerde resequencing van geselecteerde genen door middel van de MASTR technologie in een prospectieve cohort van MCI patiënten, inclusief biochemische analyses van CSF en uitgebreide hersenbeeldvorming, om genotype-fenotype correlaties te onderzoeken. Bioinformatische en statische analyse zullen worden gevolgd door replicatie in bestaande AD en MCI patiënten cohorten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van genetische modulatoren van de aanvangsleeftijd in frontaalkwabdementie: een geïntegreerde aanpak. 01/01/2013 - 31/12/2016

Abstract

Het doel van dit doctoraatsonderzoek is de identificatie van genetische factoren die de sterk variabele aanvangsleeftijd van frontaalkwabdementie beïnvloeden. In een uitgebreide familie (DR8 familie) waarin een causale mutatie in het granuline gen segregeert, identificeerden we een quantitative trait locus (QTL) voor de aanvangsleeftijd. Om de functionele variatie die aan de basis van deze QTL ligt te identificeren, maken we gebruik van genoomsequentiebepaling, gecombineerd met transcriptoom- en proteoomanalyse van leden van de DR8 familie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het Europese consortium voor vroege dementie. 01/01/2013 - 31/12/2015

Abstract

Dit financieringsprogramma ondersteunt de coördinatie van het Europese Consortium voor Jongdementie of "European Early-Onset Dementia (EU EOD) consortium". Het EU EOD Consortium werd door de P.I. in 2011 opgericht om het translationeel genetisch en klinisch onderzoek naar EOD te stimuleren op het Europese niveau. De doelstellingen van het consortium zijn het kapitaliseren op de sterke genetische component aanwezig bij EOD patiënten en gebruikmakende van nieuwe –omics technologieën die vandaag beschikbaar zijn. Het consortium telt 29 partners van 14 EU landen. Deze centra hebben expertise in dementieonderzoek en vertegenwoordigen verschillende disciplines zoals neurologie, neuropathologie, klinisch onderzoek (biomerkers, hersenbeeldvorming) en klinische trials, medische genetica en moleculaire genetica. De participerende centra beschikken samen over biomaterialen en informatie van meer dan 5000 EOD patiënten, met een verwachte aangroei van jaarlijkse van +500 patiënten. Het budget financiert de coördinatie door en de activiteiten van het consortium zoals de organisatie van bijeenkomsten met de partners gedurende internationale congressen alsook van jaarlijkse EU EOD consortium vergaderingen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Ontrafeling van het frontotemporale kwab degeneratie en amyotrofe laterale sclerose ziekte spectrum: genomische karakterisatie van C9orf72 en identificatie van nieuwe genen. 01/10/2012 - 15/10/2016

Abstract

Frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) en amyotrofe lateraal sclerose (ALS) zijn twee ongeneeslijke neurodegeneratieve aandoeningen die tot hetzelfde FTLD-ALS ziektespectrum behoren, maar waarvoor nog geen therapieën beschikbaar zijn. Recent werden repeat expansie mutaties gevonden in het C9orf72 gen als eerste en meest belangrijke oorzaak van familiale FTLD-ALS maar dit gen verklaart slechts een minderheid van de patiënten. Om een beter inzicht te krijgen in de onderliggende ziektemechanismen van FTLD-ALS, zullen we de genetische etiologie ontrafelen door C9orf72 genomisch verder te karakteriseren en tevens nieuwe FTLD-ALS genen te identificeren in familiale FTLD-ALS patiënten zonder C9orf72 mutatie. Deze genen zullen in de toekomst dienen als nieuwe moleculaire doelwitten voor de ontwikkeling van therapieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Decoderen van Alzheimer dementie en verwante aandoeningen 01/05/2012 - 30/04/2015

Abstract

Het onderzoeksproject van de MetLife Award for Medical Research is gefocust op de genetica van complexe neurologische ziekten van het centrale zenuwstelsel zoals Alzheimer dementie en aanverwante ziekten. Deze ziekten hebben gemeenschappelijk dat ze een ernstige bedreiging vormen voor de levenskwaliteit van ouderen doordat ze hun gedrag (bv. geheugen en cognitie) met inbegrip van hun persoonlijkheid, emotie en menselijke waardigheid aantasten. Pioniersonderzoek in neurodegeneratieve hersenziekten omvat meerdere belangrijke doorbraken zoals de identificatie van het amyloïde voorlopereiwit (APP) als een sleuteleiwit in het Alzheimer ziekteproces, en meer recent in frontaalkwabdegeneratie, de erkenning van een belangrijke rol voor de groeifactor progranuline en de identificatie van het C9orf72 eiwit dat een verband legt tussen frontaalkwabdegeneratie en de spierziekte ALS. Het huidige genetische onderzoek legt de focus op de zoektocht naar nieuwe causale genen voor jongdementie en de identificatie van genetische risicofactoren voor dementie met inbegrip van geslaagde samenwerkingen in genomische associatiestudies. In het onderzoek wordt gebruik gemaakt van de nieuwste genetische technologieën inclusief sequentieanalyses van ganse genomen. Verder worden door functionele genomica nieuwe muismodellen aangemaakt voor de verschillende proteinopathieën. Ook wordt er intensief geïnvesteerd in translationeel onderzoek om een beter begrip te ontwikkelen van de biologie van de verschillende neurodegeneratieve processen die we observeren in Alzheimer en in frontaalkwabdegeneratie en om deze kennis te vertalen in methoden en instrumenten voor een vroeg diagnose van deze ziekten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een geïntegreerde aanpak van het inzicht in de pathogenese van neurdegeneration (NEUROBRAINNET). 01/04/2012 - 31/12/2017

Abstract

Het netwerk zal zich richten op neurodegeneratieve ziekten van het centraal zenuwstelsel, zoals de ziekte van Alzheimer, frontotemporale kwab degeneratie, Lewy body dementie, de ziekte van Parkinson en verwante aandoeningen inclusief amyotrofe lateraal sclerose. Het netwerk heeft tot doel een beter inzicht te verkrijgen in de neurodegeneratieve processen die tot deze ziekten leiden. Deze ernstige aandoeningen, die sterk toenemen in prevalentie door de veroudering van de samenleving, hebben een zeer grote invloed op de kwaliteit van leven van patiënten en hun naasten, en hebben uiteindelijk de dood tot gevolg, vaak na een lang en slopend ziekteverloop. De ziekten hebben wereldwijd zeer grote socio-economische gevolgen, maar een efficiënte behandeling is nog altijd niet voor handen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Nieuwe genomische technologieën om de etiologie van de ziekte van Alzheimer met vroege aanvangsleeftijd te ontrafelen. 01/04/2012 - 31/03/2015

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de USAMRAA. UA levert aan de USAMRAA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Dotatiekrediet VIB8 20012-2016: Departement Moleculaire Genetica. 01/01/2012 - 31/12/2016

Abstract

Het VIB Departement voor Moleculaire Genetica (DMG) beschikt over expertise in de analyse van complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Al deze ziekten zijn multifactorieel wat betekent dat hun expressie afhankelijk is van de samenwerking tussen genetische en omgevingsfactoren. In sommige van deze ziekten is het overervingspatroon mendeliaans met gendefecten in één gen. In andere ziekten kan slechts een kleine fractie van patiënten verklaard worden door genetische factoren. In deze groep werden verschillende families geïdentificeerd met een mendeliaanse overerving (= monogenische component). In de meerderheid van de patiënten wordt de expressie van de ziekte gemoduleerd door complexe gen-gen en gen-omgeving interacties. Onze belangrijkste doelstellingen zijn de identificatie van nieuwe moleculaire mechanismen voor het ontstaan van deze ziekten en voor een efficiëntere behandeling van deze ziekten. Wij gebruiken verschillende genetische methoden om genen (causale genen) en risicofactoren (susceptibiliteitspolymorfismen) te identificeren gebaseerd op moleculair genetische en genetisch epidemiologische studies. De bijdrage van een ziektegen wordt geschat in populatie en hospitaal gebaseerde groepen van patiënten in relatie tot andere genen en omgevingsfactoren. De biologische relevantie van mutaties en polymorfismen wordt onderzocht in cellulaire systemen (bvb. stabiele cDNA transfectanten) en in muismodellen. Deze modellen laten ons toe om het effect van deze mutaties en polymorfismen op de normale functie van het genproduct te begrijpen. Bovendien kunnen de geobserveerde biologische fenomenen direct vergeleken worden met deze in patiënten. Tenslotte, kunnen deze modellen gebruikt worden om behandelingswijzen uit te testen. Vandaag zijn er 5 onderzoeksgroepen actief in het departement met elk een professor als groepsleider: Neurodegeneratieve Hersenziekten (Christine Van Broeckhoven PhD DSc), Neurogenetica (Peter De Jonghe MD PhD), Perifere Neuropathieën (Vincent Timmerman PhD), Moleculaire Neurogenomica (Albena Jordanova PhD) en Toegepaste Moleculaire Genomica (Jurgen Del-Favero PhD).

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van nieuwe LBD genen via genoom sequentie technologie. 01/01/2012 - 31/12/2015

Abstract

Lewy body hersenziekten zijn veelvoorkomende aandoeningen die een belnagrijke handicap en vermindering van de levenskwaliteit veroorzaken. De ziekte van Parkinson en 'Lewy body' dementie zijn diverse manifestaties van dit ziektespectrum en vertonen een aanzienlijke klinische overlap wat suggereert dat deze ziekten kunnen veroorzaakt worden door gelijkaardige ziekteprocessen. Zonder de ontwikkeling van vroeg-diagnostische tests en therapieën die een interventie in een vroeg ziektestadium toelaten vormen Lewy body hersenziekten een groot sociaal-economische probleem in onze samenleving. Om dit te bereiken hebben we een grondige kennis nodig van de onderliggende biologische processen en een daaropvolgende efficiënte vertaling van deze nieuwe inzichten naar verbeterde patiëntenzorg. Met dit onderzoek willen we de onderliggende oorzaken en mechanismen van Lewy body hersenziekten ontrafelen met name door de identificatie van nieuwe causale genen voor familiale Lewy body aandoeningen. We zullen gebruik maken van state-of-the-art technologieën om de identificatie van nieuwe genen te versnellen en hun rol te onderzoeken in het ontstaan van de verschillende aandoeningen van het Lewy body spectrum en verwante hersenziekten. We streven er ook naar om het biologisch effect van de geïdentificeerde gendefecten te bestuderen om zo tot nieuwe inzichten te komen in de onderliggende ziekteprocessen. Deze kennis zal uiteindelijk leiden tot verbeterde therapieën en meer accurate diagnostische tests.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Genetische risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer: een zoektocht naar pathomechanismen. 01/01/2012 - 31/12/2015

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie. Dankzij recente internationale genoomwijde associatie studies zijn 10 nieuwe genen ontdekt die geassocieerd zijn met het risico op het verkrijgen van AD (CLU, CR1, PICALM, BIN1, ABCA7, CD2AP, CD33, EPHA1, MS4A4E en MS4A6A). Het hoofddoel van dit project is om nieuwe genetische risicofactoren te identificeren die een groot deel van de ontbrekende erfelijkheid van AD zouden kunnen verklaren. Om deze volledige nieuwe AD genen, inclusief de up- en downstream regulatorische gebieden, te kunnen onderzoeken in onze Vlaams-Belgische studiepopulatie, zullen we gebruik maken van de in-house next-generation sequencing technologie: SOLIDTM5500xl. De genetische follow-up van deze nieuwe AD genen bestaat uit 5 fasen: Identificatie van een vaakvoorkomende genetische variant die de waargenomen associatie tussen het gen en AD verklaart. Onderzoek naar de aanwezigheid van zowel zeldzame als structurele varianten in de nieuwe AD genen. Als gevolg van de complexiteit van AD zullen we ook genetische interacties onderzoeken tussen de nieuwe AD genen. Verder zullen we genotype-fenotype correlatiestudies uitvoeren met fenotypes variërend van biomerkerprofielen in CSF, plasma of serum tot klinische fenotypes. Tot slot zullen we de geassocieerde variaties functioneel onderzoeken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

VIB-Identificatie van nieuwe genen voor frontotemporale kwabdegeneratie door een geïntegreerde strategie (CoEN). 01/01/2012 - 31/12/2013

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Translationeel onderzoek van pathomechanismen voor frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) en amyotrofe laterale sclerose (ALS). 01/01/2012 - 31/12/2013

Abstract

TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) wordt beschouwd als de voornaamste eiwitcomponent van geubiquitineerde inclusies bij patiënten met frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD-TDP) en amyotrofe laterale sclerose (ALS); aandoeningen die het primaire TDP-43 proteïnopathie spectrum vormen. De afgelopen jaren is onze onderzoeksgroep succesvol geweest in het genereren van verschillende muismodellen voor aandoeningen behorend tot het FTLD-ALS spectrum, waaronder progranuline knock-out (Grn-/-) en mens TDP-43 (hTDP-43) overexpressie muizen. Wij streven ernaar om onze onderzoeksfocus te heroriënteren van de karakterisering van FTLD/ALS muismodellen naar meer patiëntgericht translationeel onderzoek. Hiervoor zullen we stabiele neuronale en gliale cellijnen genereren uit Grn-/- muizen om meer inzichten te verwerven in de etiologie van FTLD-TDP en ALS pathologie. Om de genetische bevindingen snel te kunnen omzetten naar biologisch relevante inzichten, zullen we een procedure opstarten om geïnduceerde pluripotente stam (iPS) cellen te ontwikkelen uit patiënten met gekende mutaties die geassocieerd zijn met TDP-43 proteïnopathie. De sterkte van deze aanpak ligt in het feit dat we het effect van het gemuteerde eiwit kunnen bestuderen in celtypes die aangetast worden tijdens het verloop van de aandoening. We zullen deze cellen biochemisch karakteriseren om te verifiëren of de TDP-43 proteïnopathie kan nagebootst worden, en of ze gebruikt kunnen worden als een krachtig ziektemodel.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Moleculair genetisch en biomerker onderzoek naar frontotemporale kwab degeneratie ondersteund door robuuste biosampling en biobanking strategieën. 01/10/2011 - 30/09/2014

Abstract

De voorbije jaren werd enorme vooruitgang geboekt in het in kaart brengen van de etiologie van frontotemporale kwab degeneratie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD), na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie. In scherp contrast hiermee staat echter het ontbreken van enige therapeutische strategie gebaseerd op deze nieuwe inzichten en het feit dat bij een aanzienlijk aandeel van de patiënten de oorzaak van de ziekte onverklaard blijft. Dit onderzoeksproject stelt een geïntegreerde aanpak voor om the genetische etiologie van FTLD verder te ontrafelen. Hiertoe zullen we gecentraliseerde biobank opbouwen van humane weefsels en lichaamsvloeistoffen afkomstig van medisch en moleculair sterk gekarakteriseerde FTLD patiënten alsook van gezonde personen. Deze krachtige biobank zal toelaten om state- of- the-art genetische studies van FTLD uit te voeren, waaronder het deelnemen aan internationale grootschalige genoom-wijde associatie studies (GWAS) op zoek naar genetische risico factoren voor FTLD. Bevindingen uit de GWAS zullen we verder onderzoeken in onze studiepopulatie van Vlaamse FTLD patiënten om populatie specifieke risicoprofielen te onderzoeken. Bovendien zal de biobank de translatie bevorderen van doorbraken in het fundamenteel basisonderzoek naar klinische toepassingen voor betere diagnose en behandeling van toekomstige patiënten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Een geïntegreerde genetische en functionele aanpak naar de complexe etiologie van de ziekte van Alzheimer. 01/10/2011 - 30/09/2014

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie wereldwijd. Moleculair genetisch onderzoek is erg succesvol gebleken in het ontrafelen van de etiologie van de 'vroege-aanvang' vorm van AD. Toch blijft de multifactoriële etiologie van de meeste 'late-aanvang' vorm AD patiënten slechts gedeeltelijk verklaard. Omwille van de grote sociaaleconomische impact van deze neurodegeneratieve ziekte, is het van cruciaal belang om efficiënte strategieën te ontwikkelen voor het bepalen van de genetische predispositie. Het belangrijkste doel van dit project is dan ook om genetische risicofactoren van de complexe vorm van AD beter te verstaan. Een 'high-throughput' genoom-wijde associatie (GWA) studie op de volledige Vlaams-Belgische studie populatie zal nieuwe risicofactoren detecteren, welke we verder in detail zullen bestuderen door alle soorten van genetische variaties en hun in silico effect op de ziekte te onderzoeken. Ten tweede, zal het pathogene karakter van recent geïdentificeerde CLU variaties en nieuwe interessante variaties functioneel gekarakteriseerd worden met behulp van geschikte in vitro systemen. Deze studies zullen leiden tot belangrijke inzichten in ziekte mechanismen, en op hun beurt aangrijpingspunten vormen voor het voorspellen van het ziekte risico en voor de ontwikkeling van vroegere diagnoses en efficiëntere therapieën in de toekomst.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie van nieuwe genen voor frontotemporale kwabdementie via genoom sequentieanalyse. 01/10/2011 - 30/09/2013

Abstract

Wereldwijd zijn er ongeveer 35,6 miljoen mensen gediagnosticeerd met dementie. Dementie is verantwoordelijk voor 3,4% van de overlijdens in de industrielanden. Therapeutische mogelijkheden om dementie te voorkomen of te behandelen zijn beperkt en het aantal patiënten blijft exponentieel toenemen. Door de vergrijzing van de bevolking wordt er geschat dat het aantal dementiepatiënten elke 20 jaar zal verdubbelen. In België alleen al leven ongeveer 163 500 patiënten met dementie. In dit doctoraatsproject ligt de focus op fronto-temporale-kwabdegeneratie (FTLD). FTLD is, na de ziekte van Alzheimer, de tweede meest voorkomende oorzaak van dementie in patiënten die jonger zijn dan 65 jaar. Het is een klinisch heterogene aandoening die veroorzaakt wordt door neuronale degeneratie van de frontale en temporale kwabben. De belangrijkste klinische eigenschappen zijn veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, problemen in het vinden van woorden en andere taalproblemen. Ongeveer 50% van de FTLD patiënten hebben een familiale achtergrond van dementie. FTLD wordt vaak autosomaal overgeërfd en in minder dan 50% van deze patiënten kan de ziekte verklaard worden door mutaties in één van de gekende FTLD genen (MAPT, C9orf72, GRN, VCP en CHMP2B). Voor de andere 50% familiale FTLD patiënten blijft de genetische oorzaak ongekend. Hierdoor is er nog steeds nood aan verder onderzoek naar de genetische oorzaken van FTLD. Het doel van mijn project is de identificatie van de ontbrekende genen door gebruik te maken van volledige genoomsequenties. De volledige genomische sequentie van verwante en niet-verwante familiale FTLD patiënten worden geanalyseerd en er wordt speciaal gekeken naar de aanwezigheid van segregerende en/of gedeelde varianten.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Klinische en genetische epidemiologie van de ziekte van Parkinson: belang van ziekteprogressie en niet-motorische symptomen. 01/10/2011 - 30/09/2012

Abstract

De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve aandoening, die veroorzaakt wordt door een samenspel van genetische en omgevingsfactoren. Tijdens het laatste decennium werden vijf causale genen geïdentificeerd die leiden tot monogenetische familiale vormen van PD. Er werd aangetoond dat variaties in deze genen eveneens de susceptibiliteit verhogen voor het ontwikkelen van sporadische PD. In dit project zal prospectief een grote Belgische populatie van familiale en sporadische PD patiënten verzameld worden. We zullen de patiënten uitgebreid fenotypisch karakteriseren met gevalideerde meetinstrumenten op verschillende tijdsmomenten. Genetische variaties (simpele mutaties, CNV's en variaties in regulatorische regio's) in de reeds gekende causale PD genen worden opgespoord bij elke patiënt met state-of-the-art genetische technieken. We zullen eveneens genotype-fenotype correlatiestudies uitvoeren. Vermits de heterogeniteit in het fenotype van PD voornamelijk tot uiting komt in variabele ziekteprogressie, zal de nadruk worden gelegd op deze ziekteprogressie, respons op dopaminerge therapie en niet-motorische symptomen. In samenwerking met internationale onderzoekspartners zullen patiënt-controle gebaseerde associatiestudies opgezet worden om zo nieuwe genetische risicofactoren te identificeren. In informatieve families zullen nieuwe causale PD genen via positionele cloneringsstrategie geïdentificeerd worden. Een belangrijke troef van dit project is de koppeling van objectieve gegevens over de ziekteprogressie met resultaten uit high-throughput genetische onderzoeken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Prijs CBC Banque: Progranuline in neurodegeneratieve dementie: genetisch, functioneel en neuropathologische karakterisatie. 16/06/2011 - 31/12/2011

Abstract

Frontaal temporale kwab degeneratie (FTD) is de 2de meest frequentie oorzaak van neurodegeneratieve dementie bij mensen jonger dan 65 jaar. Moleculair genetisch onderzoek is er in geslaagd om een aantal causale gene te identificeren. Een belangrijk ziektegen codeert voor het eiwit granuline dat groeistofeigenschappen heeft. Het verlies van 50% van dit granuline veroorzaakt de erfelijke autosomaal dominante vorm van FTD. Het biologisch mechanisme waarop dit gebeurt is nog grotendeels ongekend. Hiervoor is doorgezet functioneel onderzoek nodig in het laboratorium en in proefdieren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Moleculaire genetica van Alzheimer dementie met aanvang op jonge leeftijd. 01/01/2011 - 31/12/2014

Abstract

Alzheimer dementie (AD) met aanvang op jonge leeftijd is een dodelijke neurodegeneratieve dementie (met aanvang meestal tussen de 30 en 65jaar) die ernstige inbreuk maakt op het leven van de patiënt zowel als de naasten. Er wordt geschat dat ongeveer 3000 tot 11000 mensen in België AD met jonge aanvangsleeftijd hebben. De aandoening heeft een sterke genetische component, maar het grootste deel van de genetische etiologie is nog niet gekend, aangezien mutaties in de bekende dementie genen en het genetisch risico afkomstig van APOE ε4 niet meer dan 10-20% kunnen verklaren van het voorkomen van AD met jonge aanvangsleeftijd. Het doel van dit project is de genetische etiologie verder te ontrafelen, door gebruik te maken van een goed gedocumenteerde studiepopulatie in combinatie met geavanceerde moleculair genetische technieken, om zo tot een beter begrip te komen van de pathogenese van AD. We zullen familiegebaseerde studies uitvoeren om nieuwe mutaties en zeldzame risicovarianten te identificeren, en we zullen populatiegebaseerde whole-genome studies uitvoeren om mogelijke recessieve oorzaken van AD te vinden, evenals frequente risicofactoren, zeldzame risicofactoren en genetische factoren die het verloop of de symptomen van de ziekte kunnen modificeren. Interessante genetische varianten zullen nader onderzocht worden door middel van genotype - fenotype correlatie studies, functionele karakterisatie en translatie naar biomarkers.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Identificatie en karakterisering van nieuwe causale genen voor Lewy Body hersenziekten door middel van next-generation sequencing. 01/01/2011 - 31/12/2014

Abstract

Lewy body aandoeningen (LBD) vertegenwoordigen een heterogene groep van neurodegeneratieve hersenziekten (NBD) die gekarakteriseerd worden door de aanwezigheid van intraneuronale α-synucleïne bevattende inclusielichaampjes, Lewy lichaampjes. De Lewy body variant van de ziekte van Alzheimer definieert het ene uiteinde van het spectrum, de ziekte van Parkinson (PD) het andere en Lewy body dementie en de ziekte van Parkinson met dementie bevinden zich tussen beide. Met een prevalentie van ~2 % in de populatie ouder dan 65 jaar is PD de tweede meest voorkomende NBD. Genetische koppelingsanalyses in zeldzame PD-families met een autosomaal dominant of recessief overervingspatroon hebben tot de identificatie van meer dan 5 genen geleid waarin mutaties tot PD leiden. Ontleding van hun corresponderende genproducten was de primaire informatiebron voor de huidige kennis van de PD pathogenese. De bijdrage van deze genen tot de genetische etiologie van PD in onze Belgische populatie is echter relatief beperkt. Met dit doctoraat wil ik bijdragen tot de identificatie van nieuwe PD-genen door middel van genoomwijde sequentiebepaling in Belgische PD-families. Vervolgens zal het het pathogeen effect van de geïdentificeerde gendefecten functioneel gekarakteriseerd worden. De verwachtte resultaten zullen bijdragen aan de opheldering van de onderliggende pathomechanismen van PD en verwante LBD en zullen belangrijk zijn voor de ontwikkeling van meer accurate diagnostische methoden en therapieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie. 01/01/2011 - 31/12/2012

Abstract

Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Opheldering van de functie van progranuline in frontotemporale dementie. 01/10/2010 - 30/09/2012

Abstract

Progranuline (GRN) is een multifunctionele groeifactor die tot expressie komt in meerdere weefsels, waaronder ook het centrale zenuwstelsel. GRN is betrokken bij verscheidene belangrijke cellulaire processen, waaronder celcyclus progressie, celbeweeglijkheid, wondheling en inflammatie, en een reductie van GRN leidt tot frontotemporale dementie (FTD). Het precieze mechanisme onderliggend aan GRN gemedieerde celproliferatie en neuronale overleving alsook de link met TDP-43 dat wordt gekliefd, gefosforyleerd en afgezet als intraneuronale inclusies in FTD patiënten, is niet goed gekend. In het eerste deel van dit project toonden we aan dat verlies van Grn in gemengde corticale celculturen leidde tot een verhoogde caspase activiteit en een verminderde TDP-43 oplosbaarheid. In het volgende gedeelte zullen we onderzoek verrichten naar de celtypes die verantwoordelijk zijn voor het geobserveerde GRN-afhankelijke fenotype. Hiervoor zullen we bestuderen of het neurodegeneratieve fenotype veroorzaakt wordt door een intrinsiek defect van de neuronen, of een defect van de gliale cellen (bijvoorbeeld astrocyten) die niet meer in staat zijn om de neuronen te ondersteunen, of een combinatie van beide. Daarom willen we conditionele Grn knockout muizen ontwikkelen waarbij specifiek in de astrocyten geen Grn meer tot expressie komt, alsook primaire gliale culturen van Grn-/- en wild-type muizen. Deze zullen vervolgens onderzocht worden op tekenen van verhoogde cellulaire stress of degeneratie zoals caspase 3/7 activiteit, TUNEL kleuring, expressie van celstress moleculen, etc. De biochemische eigenschappen van TDP-43 in astrocyten, zoals de subcellulaire lokalisatie, het metabolisme en eventuele pathologische veranderingen veroorzaakt door Grn verlies, zoals verhoogde TDP-43 fosforylatie, onoplosbaarheid, fragmentatie en nucleaire 'clearing', zullen eveneens onderzocht worden via immunocytochemie en immunoblotting technieken. Co-culturen van primaire wild-type neuronen gekweekt op een voedingslaag van astrocyten afkomstig van Grn-/- of wild-type muizen zal gebruikt worden om de veranderingen in neuronale differentiatie en polarisatie te bestuderen. Verder zullen tekenen van toename van degeneratie onderzocht worden, zoals verminderde hoeveelheden van synaptische eiwitten, verminderde neuritische groei/axonale lengte, en morfologische tekenen van de-differentiatie. Bovendien zullen co-cultuur experimenten gebruikt worden om te onderzoeken of de Grn-/- astrocyten minder in staat zijn om neuronen te beschermen van neurotoxiciteit. Karakterisering van deze cellulaire modellen zal ons belangrijke inzichten verschaffen in de mechanismen waardoor GRN haplo-insufficiëntie een verminderde neuronale overleving veroorzaakt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het Biomark Microfluidics systeem voor high-throughput genotypering, expressieprofilering en CNV-analyse. 22/07/2010 - 30/09/2013

Abstract

Het BioMark¿ genetisch analyse platform van Fluidigm (www.fluidigm.com) is een volledig geïntegreerd analyse systeem voor hoge doorvoer analyse van genexpressie; SNP genotypering en absolute kwantificatie van nucleinezuren gebaseerd op digitale en/of dynamische roosters. Naast de hoge doorvoer capaciteit van het systeem voor genetische en genomische analyses heeft dit systeem ook het voordeel dat er een significante reductie is in de hoeveelheid DNA vereist per analyse maar vooral een significante reductie in de analyse kost als per staal gevolg van de nanoliter gebaseerde reactie volumes.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair epidemiologische aanpak in een translationele studie naar de complexe vorm van Alzheimer dementie. 01/01/2010 - 31/12/2013

    Abstract

    Alzheimer dementie (AD) is een veelvoorkomende, ongeneeslijke aandoening. Door veranderende demografie neemt de prevalentie van AD snel toe. Dit project beoogt door gebruik van state-of-the-art technieken tot een beter begrip te komen van de genetische etiologie van deze ziekte, onder andere door middel van exploratieve associatie studies van genen in hun biologische netwerken, en ultra high throughput sequencing om allelische heterogeniteit in kaart te brengen. Naast AD zullen we het voorstadium van mild cognitive impairment onderzoeken om genetische factoren te detecteren die al vroeg in de pathologische cascade een rol spelen. Daarnaast stellen wij in dit onderzoeksproject een geïntegreerde aanpak voor van genetica en proteoom analyse. Doordat de genetische en proteomische analyses op dezelfde individuen worden uitgevoerd, kunnen we ook onderzoeken of de 'prognostische' genen ook eenvoudig te meten kwantitatieve biomarkers (zoals verschillen in eiwit expressie) kunnen bepalen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Karakteriseren van genen en moleculaire mechanismen voor neurodegeneratie van de frontale en temporale hersenkwab (FTLD) door een geïntegreerde aanpak van moleculaire genetica en functionele genomica. 01/01/2010 - 31/12/2013

    Abstract

    Degeneratie van frontotemporale hersenkwabben (FTLD) vertegenwoordigen de tweede meest frequente oorzaak van dementie in de bevolkingsgroep jonger dan 65 jaar. Erfelijkheid speelt een belangrijke rol in de etiologie van FTLD. Meer dan 50% van familiale FTLD blijft onverklaard door de gekende FTLD-genen. Bovendien wordt de klinische expressie van causale mutaties in gekende FTLD-genen beïnvloed door ongekende factoren. Ook de pathways waarin deze genen actief zijn blijven ongekend. Het doel van dit project is het opsporen van nieuwe genen en pathways die FTLD veroorzaken, het risico erop verhogen, of invloed hebben op de aanvangsleeftijd. Hiervoor zullen we een geïntegreerde strategie toepassen van moleculair genetische en functioneel genomische studies.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Mechanisme van dense plakvorming bij de ziekte van Alzheimer. 01/01/2010 - 31/12/2011

    Abstract

    Amyloïd-ß (Aß) aggregatie in het hersenparenchym in de vorm van amyloïde plakken is een neuropathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer (AD). Het is interessant dat enkel dense-core plakken geassocieerd zijn met neuritische en inflammatoire pathologie in zowel AD patiënten als in muis AD modellen. De precieze neuropathologische veranderingen die optreden in de hersenen door de afzetting van amyloïd zijn echter nog niet gekend. Verschillende feiten wijzen er op dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Door gebruik te maken van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft het project als doel de mechanisme(s) van dense-core plakvorming in verschillende plakvormende transgene muis AD modellen op te helderen. Zo toonden we met behulp van een transcriptoomanalyse aan dat, net zoals in AD patiënten, progranuline opgereguleerd is in microglia, neuronen en neuriten in associatie met dense-core plakken in de hersenen van Tg2576 en APPPS1 muizen. Dit resultaat vormt de aanzet tot het testen van progranuline als een biomerker voor humane studies. Om verder de rol van progranuline in de AD pathogenese te onderzoeken, hebben we APPPS1 muizen gekruist met progranuline overexpressie en progranuline knock-out muizen. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om AD te behandelen of te voorkomen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Karakterisering van nieuwe muismodellen voor frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) en amyotrofe laterale sclerose (ALS). 01/01/2010 - 31/12/2011

    Abstract

    Recent werden geubiquitineerde en N-terminaal getrunceerde vormen van het TAR DNA-bindend eiwit (TDP-43) geïdentificeerd als voornaamste eiwitcomponent van nucleaire en cytoplasmatische inclusies bij patiënten met frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) en amyotrofe laterale sclerose (ALS). Tot nu toe zijn haast alle gekende TDP-43 mutaties geïdentificeerd in patiënten met sporadische en familiale vormen van ALS. Daarnaast veroorzaken mutaties in het valosine bevattend eiwit (VCP) en progranuline (GRN) gen eveneens FTLD, waarbij pathologisch ook TDP-43 positieve inclusies worden aangetroffen. Onze onderzoeksgroep heeft al een aantal transgene muismodellen ontwikkeld voor deze genen om onderzoek te kunnen voeren naar de onderliggende mechanismen van neurodegeneratie of TDP-43 opstapeling bij deze patiënten. De specifieke doelstellingen van dit project bestaan uit de karakterisering van mutant mens TDP-43 (M337V) en mutant mens VCP (R159H) overexpressie muizen als een potentieel FTLD en/of ALS model. Deze muizen zullen zowel op het vlak van gedrag, biochemie en neuropathologie geanalyseerd worden om na te gaan of ze voornamelijk in corticale en/of ruggenmerg motorneuronen neuronaal verlies vertonen en of ze beweging, cognitieve of andere gedragstoornissen ontwikkelen die ernstiger zijn dan bijwt-hTDP-43 of wt-hVCP muizen respectievelijk. Tenslotte zal ook een progranuline knock-out (Grn-/-) x wt-hTDP-43 overexpressie muismodel ontwikkeld worden om de relevantie van Grn verlies te begrijpen t.o.v. een gehumaniseerde TDP-43 achtergrond. Deze muizen kunnen dienen als belangrijk ziektemodel voor FTLD of ALS.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie en karakterisatie van nieuwe causale genen en risicofactoren voor 'Lewy body' hersenziekten. 01/01/2010 - 31/12/2011

    Abstract

    De Lewy body hersenziekten (LBD) vormen een klinisch en pathologisch spectrum gaande van de ziekte van Alzheimer (AD) over Lewy body dementie (DLB) tot de ziekte van Parkinson (PD). Ondanks de relatief hoge prevalentie van LBD, blijft de genetische etiologie van deze neurodegeneratieve hersenziekten grotendeels onverklaard. Het ontrafelen van de genetische factoren betrokken in complexe aandoeningen is een van de belangrijkste uitdagingen in het domein van de moderne menselijke genetica. Met dit onderzoeksproject willen we een significante bijdrage leveren aan het onderzoek naar LB geassocieerde neurodegeneratie door gebruik te maken van state-of-the-art moleculair genetische en functioneel genomische technologieën. De identificatie van nieuwe causale genen (familie-gebaseerd) en genetische risicofactoren (populatie-gebaseerd), alsook de verkenning van het mutatiespectrum van gekende LBD geassocieerde genen in een gedetailleerd gefenotypeerde patiëntenpopulatie, zal ons een beter inzicht verschaffen in de moleculair genetische etiologie van LBD. Bovendien zal een grondigere kennis van de onderliggende oorzaken van LBD een grote stap voorwaarts zijn in de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen en/of preventieve maatregelen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair genomische analyse van TDP-43-positieve frontotemporale kwab degeneratie (FTLD-TDP) : opheldering van ziektepathways via een geïntegreerde aanpak. 01/10/2009 - 30/09/2012

    Abstract

    Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een ernstige neurodegeneratieve hersenaandoening met een gelijkaardige prevalentie als die van de ziekte van Alzheimer (AD) bij patiënten met een vroege aanvangsleeftijd. Een geschikte therapie is echter nog niet beschikbaar. Klinische FTLD kenmerken gaan dikwijls gepaard met symptomen van amyotrofe laterale sclerose (ALS). Pathologisch vertonen de meeste patiënten TDP-43-postieve herseninclusies (FTLD-TDP). Genetische factoren spelen een essentiële rol in de etiologie van de ziekte aangezien mutaties geïdentificeerd werden in verschillende sleutelgenen MAPT, GRN, VCP en CHMP2B en koppeling werd gevonden met een locus op chromosoom 9p13-p21 in verschillende FTLD-ALS families wereldwijd. FTLD-TDP neuropathologie werd beschreven in GRN en VCP mutatiedragers en in 9p13-p21 gekoppelde families. Daarom zijn deze genen waarschijnlijk betrokken in gemeenschappelijke ziektemechanismen. Daarenboven wordt de ziekte niet in alle patiënten met TDP-43 deposities verklaard door mutaties in één van de gekende genen wat er op wijst dat er nog andere genen moeten betrokken zijn in de pathway(s) die leid(t)en tot TDP-43 pathologie. We zullen aan de hand van transcriptoomanalyses en via in silico co-expressiestudies en interactoomanalyses, interactiepartners identificeren van de gekende FTLD-TDP genen/eiwitten GRN, VCP en TARDBP (TDP-43) die betrokken kunnen zijn in biologische pathways die leiden tot FTLD-TDP pathologie. Moleculair genetische analyse van deze interactiepartners zal genetische varianten opsporen die bijdragen tot de genetische etiologie van FTLD. Zo willen we mogelijke processen opsporen die betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Er zal ook specifiek gezocht worden naar een nieuw gen voor FTLD-TDP in een FTLD-ALS familie met FTLD-TDP pathologie, gekoppeld met de gekende locus op chromosoom 9p, aan de hand van genomische benaderingen. Het onderliggend gen zal hoogst waarschijnlijk een belangrijk deel van de FTLD etiologie verklaren. Met dit onderzoek zullen we verder de complexe genetische heterogeniteit van FTLD ontrafelen en de link tussen mutaties in de FTLD-TDP genen en TDP-43 pathologie beter begrijpen. Dit zal sterk bijdragen tot het begrip van de pathways betrokken in FTLD en aanverwante neurodegeneratieve ziektes zoals ALS, AD en de ziekte van Parkinson, en tot de identificatie van nieuwe therapeutische aangrijpingspunten die leiden tot relevante therapieën die het ziekteproces tegenhouden of voorkomen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Functioneel genomische analyse van de ziekte van Alzheimer : Karakterisatie van het risicoverhogend effect van progranuline missense mutaties. 01/10/2009 - 30/09/2012

    Abstract

    Het algemeen doel van dit project betreft het uitwerken van het functioneel effect van genetische varianten die werden geïdentificeerd in het moleculair genetische onderzoek en die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op AD of FTLD. Meer specifiek zal dit project zich richten op het ophelderen van het functionele effect van GRN missense mutaties. Dit zal gebeuren door gebruik te maken van in vitro (celmodellen) en in vivo (muismodellen) modelsystemen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Een geïntegreerde genetisch-epidemiologische en moleculair genetische benadering van Alzheimer dementie en verwante fenotypes. 01/10/2009 - 31/12/2011

    Abstract

    Dit onderzoek heeft tot doel bij te dragen tot een beter begrip van de genetische etiologie van de complexe vorm van Alzheimer dementie, door middel van genetisch-epidemiologische en moleculair genetische technieken, om zo moleculaire mechanismen op te sporen die als aangrijpingspunt kunnen dienen voor vroege detectie, preventie en therapie van deze veelvoorkomende en ongeneeslijke ziekte. High-throughput associatiestudies (zowel genoomwijd als gericht op biologische pathways) en intermediaire of endofenotypes in een goed gekarakteriseerde studiepopulatie met voldoende statistische power zullen hiervoor toegepast worden. Translatie van de bevindingen naar voorstadia van AD zal uitwijzen welke factoren al vroeg in de pathologische cascade relevant zijn, en zo het ontwikkelen van de ziekte kunnen voorspellen. Aan de hand van pathway-analyses zullen subgroepen geïdentificeerd worden met een verhoogd epidemiologisch risicoprofiel. Daarnaast zullen we onderzoeken of deze 'prognostische' risicofactoren een effect hebben op eenvoudig te meten kwantitatieve biomarkers, bijvoorbeeld in een geïntegreerde studie van genoomwijde genotype data en differentiële eiwitexpressie in een proteoomonderzoek. Als een relatie kan worden aangetoond, kan dit verschil in eiwitexpressie worden gebruikt als biomarker die specifiek is voor het ziekteproces. Ook hopen we genetische factoren te identificeren die de aanvangsleeftijd beïnvloeden, om nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor het ontwikkelen van een therapie die het pathologisch proces kan voorkomen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair genetisch onderzoek naar Alzheimer Dementie. 01/10/2009 - 30/09/2011

    Abstract

    De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Klinische en genetische epidemiologie van de ziekte van Parkinson: belang van ziekteprogressie en niet-motorische symptomen. 01/10/2009 - 30/09/2011

    Abstract

    De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve aandoening, die veroorzaakt wordt door een samenspel van genetische en omgevingsfactoren. Tijdens het laatste decennium werden vijf causale genen geïdentificeerd die leiden tot monogenetische familiale vormen van PD. Er werd aangetoond dat variaties in deze genen eveneens de susceptibiliteit verhogen voor het ontwikkelen van sporadische PD. In dit project zal prospectief een grote Belgische populatie van familiale en sporadische PD patiënten verzameld worden. We zullen de patiënten uitgebreid fenotypisch karakteriseren met gevalideerde meetinstrumenten op verschillende tijdsmomenten. Genetische variaties (simpele mutaties, CNV's en variaties in regulatorische regio's) in de reeds gekende causale PD genen worden opgespoord bij elke patiënt met state-of-the-art genetische technieken. We zullen eveneens genotype-fenotype correlatiestudies uitvoeren. Vermits de heterogeniteit in het fenotype van PD voornamelijk tot uiting komt in variabele ziekteprogressie, zal de nadruk worden gelegd op deze ziekteprogressie, respons op dopaminerge therapie en niet-motorische symptomen. In samenwerking met internationale onderzoekspartners zullen patiënt-controle gebaseerde associatiestudies opgezet worden om zo nieuwe genetische risicofactoren te identificeren. In informatieve families zullen nieuwe causale PD genen via positionele cloneringsstrategie geïdentificeerd worden. Een belangrijke troef van dit project is de koppeling van objectieve gegevens over de ziekteprogressie met resultaten uit high-throughput genetische onderzoeken.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Geïntegreerd platform voor target identificatie, validatie en drug discovery met toepassingen voor neurodegeneratieve ziekten (Neuro-TARGET). 01/01/2009 - 31/12/2012

    Abstract

    Het algemene doel van deze studie is het opzetten van een geïntegreerd platform voor target identificatie, validatie en drug ontwikkeling dat zal leiden tot nieuwe therapieën voor neurodegeneratieve hersenziekten, meer bepaald de ziekte van Parkinson (PD). Hiervoor werd een interdisciplinair consortium samengesteld met complementaire expertise en 'cutting-edge' technologieën. Het doel van dit consortium is om modelsystemen te ontwikkelen en toe te passen ter identificatie en validatie van moleculaire sleutelprocessen en -targets die de aanvang van de pathologie definiëren en de merkers bij uitstek zijn voor een vroege diagnose. Gevalideerde targets en nieuwe assays zullen leiden tot een drug ontwikkelingsplatform.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie. 01/01/2009 - 31/12/2010

    Abstract

    Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Genetisch risico voor frontaalkwab dementie: Een genoomwijde aanpak. 01/10/2008 - 30/09/2011

    Abstract

    De algemene veroudering van de wereldbevolking heeft er toe geleidt dat ouderdomsziekten zoals dementie één van de belangrijkste oorzaken van ziekte en sterfte zijn geworden. Bovendien is er nog steeds geen therapie beschikbaar die dementie kan genezen of voorkomen. Voor dit onderzoeksproject leggen we de focus op frontaalkwab dementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD). FTLD vormt na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie en vertegenwoordigd 5 à 10% van alle dementiepatiënten en tot 20% van de patiënten jonger dan 65 jaar. Tot 40% van de FTLD patiënten hebben een positieve familiehistoriek van dementie. De voorbije jaren werd enorme vooruitgang geboekt in het in kaart brengen van de genetische etiologie van FTLD. Reeds vier genen werden geïdentificeerd voor autosomaal dominante FTLD ¿ MAPT, PGRN, CHMP2B, VCP ¿ die bijdragen tot de ziekte in 20% van de FTLD patiënten. Ondanks deze grote inspanningen kan de meerderheid van de FTLD patiënten nog steeds niet verklaard worden. Er wordt verwacht dat bij deze patiënten de ziekte complex in oorzaak is, i.e. het gevolg van interactie van genetische en omgevingsfactoren. De doelstelling van dit onderzoeksproject is dan ook de identificatie van dergelijke genetische factoren die bijdragen tot het risico om FTLD te ontwikkelen in een substantieel aandeel van de patiënten via een genoomwijde associatie aanpak. Hiertoe zullen we investeren in het uitbouwen van een uitgebreide, goed gekarakteriseerde collectie van biologische materialen ¿ DNA/RNA, plasma/serum, EBV cellijnen, fibroblasten, CSF, hersenmateriaal ¿ van FTLD patiënten, families en gezonde controle individuen om zodoende een krachtig instrument creëren om genoomwijde associatiestudies te ondernemen. Dit project zal toelaten uitgebreide klinische, pathologische en biologische informatie te koppelen aan genoomwijde informatie welke op zijn beurt de mogelijkheid zal bieden om meer inzicht te krijgen in the pathogenese van FTLD en aangrijpingspunten zal aangeven voor vroegtijdige diagnose, preventie en therapie.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Een geïntegreerde moleculaire aanpak om de etiologie van hersenziekten met Lewy inclusies te ontrafelen. 01/10/2008 - 30/09/2011

    Abstract

    Een vroege differentiaaldiagnose in LBD patiënten is zeer belangrijk voor prognose en behandeling. Via een moleculaire genetische analyse van fenotypisch zeer goed gekarakteriseerde patiënten willen we bijdragen tot het ontrafelen van de onderliggende mechanismen van deze hersenziekten. De identificatie van nieuwe genen en risicofactoren en de studie van het mutatiespectrum van gekende genen in combinatie met een gedetailleerde klinische en functionele fenotypering zal leiden tot een beter inzicht in de moleculaire etiologie van PD en aanverwante aandoeningen. Gezien het belang van gendosage en expressie van gekende PD genen in de pathogenese van zowel familiale als sporadische PD zal er in dit project een belangrijke focus gelegd worden op de detectie van kopijnummer variaties en andere regulatieve variaties die een effect hebben op de ontwikkeling van LBD via een intracellulaire verandering van de concentratie van het functionele eiwit. Uiteindelijk zullen deze nieuwe inzichten bijdragen tot de ontwikkeling van meer effectieve gepersonaliseerde behandelingen en preventieve maatregelen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Opheldering van de functie van progranuline in frontotemporale dementie. 01/10/2008 - 30/09/2010

    Abstract

    Progranuline (GRN) is een groeifactor die betrokken is in tumorogenese, terwijl een reductie van GRN leidt tot frontotemporale dementie (FTD). Het precieze mechanisme onderliggend aan GRN gemedieerde celproliferatie en neuronale overleving, en ook de link met TDP43 dat wordt gekliefd, gefosforyleerd en afgezet als intraneuronale inclusies in FTD patiënten, is niet goed gekend. Dit project heeft tot doel GRN en TDP43 over- en ondergeëxpresseerde cellulaire modellen te ontwikkelen, inclusief primaire neuronale cellen afkomstig van Grn-/- muizen, waarmee de biochemie en de interactie van GRN en TDP43 in de ziektecontext zal worden onderzocht. Deze modellen zullen gemaakt worden via siRNA gemedieerde proteïne knockdown en expressie van gelabelde/ ongelabelde GRN en TDP43 proteïnen. We zullen GRN gemedieerde celproliferatie en andere fenotypes bestuderen, waarbij gebruik gemaakt wordt van assays zoals BrdU proliferatie, flow cytometrie en caspase-luminescentie. Met deze modellen kunnen de subcellulaire lokalisatie, proteïne trafficking, metabolisme van endogeen en/of overgeëxpresseerd GRN en TDP43 en ook veranderingen in signalisatie pathways onderzocht worden. Verder zal de link tussen GRN deficiëntie en TDP43 fosforylatie, fragmentatie en accumulatie opgehelderd worden in deze modellen. Karakterisering van deze cellulaire modellen zal ons belangrijke inzichten verschaffen in de mechanismen waardoor GRN haploinsufficiëntie een verminderde neuronale overleving veroorzaakt.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Geïntegreerde benadering naar het ontrafelen van de pathogenese van CNS en PNS aandoeningen. 01/01/2008 - 31/12/2014

    Abstract

    De onderzoeksactiviteiten in het onderzoeksexcellentiecentrum NEURO zijn toegespitst op moleculaire genetica en klinische neurologie van neurodegeneratieve ziekten van het centrale zenuwstelsel zoals Alzheimer dementie, de ziekte van Parkinson, frontaal temporale dementie, amyotrofe laterale sclerose en verwante hersenaandoeningen, en het perifere zenuwstelsel zoals motorische en/of sensorische neuropathieën en verwante aandoeningen. Het centrum brengt basis en klinische onderzoekers samen van het Departement voor Moleculaire Genetica, VIB, en het Instituut Born Bunge, die twee belangrijke neurowetenschappelijk activiteiten vertegenwoordigen aan de Universiteit van Antwerpen. De algemene doelstelling van het excellentie centrum is het beantwoorden van een reeks fundamentele vragen aangaande de pathofysiologie van ziekteprocessen die leiden tot neurodegeneratie. In het bijzonder het ophelderen van biologische ziekteprocessen door de identificatie van nieuwe genen en genetische risicofactoren evenals van genen die functiemodificatie veroorzaken, door het analyseren van functionele netwerken waarin de eiwitten functioneren die gecodeerd worden door deze genen, en uiteindelijk, door het aanleveren van mogelijkheden tot vroege diagnose, prognose, preventie en behandeling.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie van genen en genetische risicofactoren voor de ziekte van Parkinson. 01/01/2008 - 31/12/2011

    Abstract

    De ziekte van Parkinson (PD) is een complexe hersenziekte die behoort tot het spectrum van 'Lewy body' neurodegeneraties. Genetische koppelingsstudies in zeldzame PD families identificeerden minstens vijf genen waarin mutaties leiden tot PD. De bijdrage van deze genen tot de etiologie van PD is klein maar de impact van de functionele studies van hun genproducten en PD gerelateerde gendefecten op onze huidige kennis van de moleculaire pathologie van PD aanzienlijk. De identificatie en karakterisatie van nieuwe genen is dan ook noodzakelijk om het onderliggende ziektemechanisme van PD en verwante aandoeningen verder te ontrafelen. Studie van het mutatiespectrum in relatie tot de klinische fenotypes maakt een accuratere diagnostiek mogelijk. We ontwikkelen cellulaire assays om de pathogeniciteit van mutaties snel en efficiënt te kunnen bepalen, verifiëren ziekte-gerelateerde verschillen in proteïne- en RNA-expressie in patiënten en bestuderen de relatie van het eiwit tot PD letsels via immunohistochemie van de hersenen. De meeste PD patiënten hebben een sporadische vorm die ontstaat tengevolge van meerdere genetische- en omgevingsfactoren. Om risicofactoren op te sporen voeren we genetische associatiestudies uit in goed gedocumenteerde groepen van patiënten en controle individuen. Gezien het belang van gendosage en expressie van gekende PD genen focussen we deze zoektocht op variaties die leiden tot intracellulaire veranderingen van de concentratie van het functionele eiwit.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Progranuline in neurodegeneratieve dementie: genetische, functionele en neuropathologische karakterisatie. 01/01/2008 - 31/12/2010

    Abstract

    Dit project maakt gebruik van moleculaire genetische en pathologische studies met als doel de rol van progranuline (PGRN) in dementie en de bijdrage van genetische factoren die bijdragen tot de klinische en pathologische expressie van PGRN mutaties beter te begrijpen. Deze studies moeten bijdragen tot het optimaliseren van een protocol voor DNA diagnostische testen. Bovendien is de kans groot dat genen die de aanvangsleeftijd of de vooruitgang van de ziekte beïnvloeden, een belangrijke rol kunnen spelen als targets voor therapeutische interventies om de ziekte af te remmen. Verder beoogt dit project de aanmaak van cel- en muismodellen waarin de PGRN productie werd uitgeschakeld - PGRN -/+ en PGRN -/- knockout muizen, afgeleide primaire PGRN -/- en siRNA behandelde muis neuronen - en welke zouden moeten toelaten te onderzoeken hoe het verlies aan PGRN bijdraagt tot celdood van corticale neuronen. De cellulaire modellen zouden toelaten het cellulaire transport en catabolisme van PGRN te analyseren evenals de onderliggende signaaltransductie wegen die onderdrukt worden in PGRN deficiëntie. De specifieke doelstellingen van dit project zijn: het evalueren van de aanwezigheid van complexe mutaties in een groep van 190 Belgische patiënten met frontaalkwabdementie evenals de studie van de bijdrage van PGRN mutaties tot verwante neurodegeneratieve ziekten zoals PD, ALS en AD, de identificatie van genen die bijdragen tot de sterke variatie in aanvangsleeftijd in PGRN mutatie dragers, de aanmaak van PGRN knockout muizen om na te gaan of deze muizen neuronaal verlies vertonen in de hersenen en/of gedrag en cognitieve stoornissen, en het ontwikkelen van celmodellen om de cellulaire lokalisatie en het transport van PGRN te bestuderen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Mechanisme van dense plakvorming bij de ziekte van Alzheimer. 01/01/2008 - 31/12/2009

    Abstract

    Aggregatie van amyloid-ß (Aß) in het hersenparenchym als dense-core en diffuse plakken en in bloedvatwanden zijn de voornaamste kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Dense-core plakken zijn neurotoxisch. Verschillende feiten suggereren dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Recent toonden we aan dat dense plakken zich voornamelijk ontwikkelen rond bloedvaten in zowel transgene muis modellen voor de ziekte van Alzheimer als Alzheimer patiënten, wat er op wijst dat bloedvaten een kritieke plaats zijn voor zulke Aß aggregatie-bevorderende factoren. Interessant is dat amyloïd-vrije bloedvaten ook een aantal structurele microvasculaire veranderingen vertonen in zowel Alzheimer patiënten als transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer, wat er op wijst dat vasculaire pathologie ook belangrijk is in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Door gebruik van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft dit project als doel om zowel het mechanisme(s) van dense-core plakvorming aan bloedvaten op te helderen als de veranderingen te onderzoeken die optreden in deze bloedvaten vóór plakafzetting in verschillende transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te behandelen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie en karakterisatie van nieuwe causale genen en risicofactoren voor 'Lewy body' hersenziekten. 01/01/2008 - 31/12/2009

    Abstract

    De 'Lewy body' hersenziekten vormen een spectrum gaande van de ziekte van Alzheimer (AD) tot de ziekte van Parkinson (PD). Centraal binnen dit spectrum situeert zich dementie met Lewy bodies (DLB), de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie na AD, met een prevalentie tot 30% van alle dementiepatiënten. Ondanks deze hoge prevalentie blijft de moleculair genetische etiologie van deze aandoening tot op heden onbekend. We identificeerden recent een nieuwe locus voor DLB op chromosoom 2q35-q36 in een Belgische autosomaal dominante DLB familie. Het onderzoek naar het causale gendefect in deze familie zal leiden tot de identificatie van het eerste DLB gen en een toegangspoort vormen tot het ontrafelen van een eerste DLB pathway met op termijn aangrijpingspunten voor diagnostiek en therapie.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair genetische onderzoek van Alzheimer dementie. 01/10/2007 - 30/09/2009

    Abstract

    De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie van nieuwe genen en risicofactoren voor de ziekte van Parkinson. 01/10/2007 - 30/09/2009

    Abstract

    Aan de basis van genetische susceptibiliteit voor complexe ziekten zoals de ziekte van Parkinson (PD) ligt een ander spectrum van sequentievariaties dan dat van de klassieke coderende mutaties die monogenische ziekten veroorzaken. Tot dit complexe mutatiespectrum behoren exon- en gen- kopijnummervariaties (CNVs) en variaties in regulatieve sequenties die genexpressie beïnvloeden, zoals al gerapporteerd werd voor SNCA, PARK2 en DJ-1. Het is duidelijk dat differentiële expressie, hetzij via DNA dosage hetzij via regulatie van transcriptie of translatie, kan leiden tot variabele aanvangsleeftijden, ziekteprogressie en fenotypes beschreven voor complexe neurologische aandoeningen. We hebben daarom het moleculair genetisch onderzoek van PD uitgebreid van de standaard mutatieanalyse van coderende sequenties naar deze complexe variaties. Op dit ogenblik voeren we een extensieve analyse uit van de SNCA 5'regulatieve regio. We identificeren de genetische varianten die verantwoordelijk zijn voor het verhoogde risico op PD via directe sequentiebepaling van gDNA van patiënten en controlepersonen. De rol van deze variaties in de pathogenese wordt nagegaan m.b.v. reportergen assays in humane neuronale en niet-neuronale celmodellen en andere standaard moleculair biologische technieken. Kortelings starten we ook met een vergelijkbare analyse van de PARK2 promotor en andere geconserveerde regulatieve regio's.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Genetische epidemiologische analyse van een prospectieve Alzheimer populatie. 01/10/2007 - 30/09/2009

    Abstract

    Het doel van dit project is via moleculair genetische aanpak een bijdrage te leveren in het ontrafelen van de etiologie en de epidemiologie van AD en neurodegeneratie. Hiertoe worden volgende stappen ondernomen: (1) Genetische karakterisatie en uitbreiding van een AD patiëntenpopulatie, hiervoor zal een mutatieanalyse van de gekende dementiegenen en een APOE-genotypering uitgevoerd worden, en verzamelen van multiplex families en patiëntentrio's vanuit deze populatie. (2) Identificatie van nieuwe causale AD genen in de multiplex families dmv positionele klonering. (3) Identificatie van nieuwe AD risicogenen in de patiëntentrio's via associatiestudies. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van familiegebaseerde (in patiëntentrio's) en klassieke patiënten/controle associatiestudies. (4) Bepaling van Ab42/Ab40 ratio's in plasma om niet symptomatische 'at risk' individuen te identificeren, of als co-variant in associatiestudies te gebruiken.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Opheldering van de functie van progranuline (PGRN) in frontotemporale dementie (FTD) via muismodellen. 01/10/2007 - 30/09/2008

    Abstract

    Recent werden mutaties in progranuline (GRN) geïdentificeerd als oorzaak van de meest voorkomende vorm van frontotemporale dementie (FTD-U). De meeste van deze mutaties zijn null mutaties, wat suggereert dat een verminderde hoeveelheid GRN proteïne aan de basis ligt van het pathomechanisme. Onlangs werd het TAR DNA bindend proteïne (TDP43) geïdentificeerd als een belangrijke component van de intraneuronale nucleaire en cytoplasmatische inclusies die typisch zijn voor FTD-U. Het doel van dit project is om progranuline knockout muizen (Grn-/+ en Grn-/-) en humaan GRN en TDP43 overexpressie muismodellen te ontwikkelen om na te gaan of en hoe verlies van progranuline kan leiden tot verminderde celoverleving, meer specifiek van corticale neuronen. Gedrag- en cognitieve afwijkingen zullen onderzocht en vergeleken worden met wild-type of humaan GRN overexpressie muizen. Echter, omdat GRN/Grn een belangrijk gen is dat geëxpresseerd wordt in verscheidene weefsels, maakt het 'targeting construct' gebruik van een conditionele knockout benadering die nuttig zal zijn in geval het constitutieve Grn verlies embryonaal lethaal is. Het construct laat ook een doelgericht Grn verlies in neuronen of neuroglia toe. Tenslotte zullen we gekruiste Grn-/- x TDP43 overexpressie muizen ontwikkelen om mogelijks versnelde TDP43 pathologie te bestuderen. Deze muizen fungeren als ziekte model en als mechanisme model waarop nieuwe therapeutische benaderingen kunnen worden getest in de toekomst.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Opheldering van de functie van progranuline (PGRN) in frontotemporale dementie (FTD) via cellulaire modellen. 01/10/2007 - 30/09/2008

    Abstract

    Progranuline (GRN) is een groeifactor die betrokken is in tumorogenese, terwijl een reductie van GRN leidt tot frontotemporale dementie (FTD). Het precieze mechanisme onderliggend aan GRN gemedieerde celproliferatie en neuronale overleving, en ook de link met TDP43 dat wordt gekliefd, gefosforyleerd en afgezet als intraneuronale inclusies in FTD patiënten, is niet goed gekend. Dit project heeft tot doel GRN en TDP43 over- en ondergeëxpresseerde cellulaire modellen te ontwikkelen, inclusief primaire neuronale cellen afkomstig van Grn-/- muizen, waarmee de biochemie en de interactie van GRN en TDP43 in de ziektecontext zal worden onderzocht. Deze modellen zullen gemaakt worden via siRNA gemedieerde proteïne knockdown en expressie van gelabelde/ ongelabelde GRN en TDP43 proteïnen. We zullen GRN gemedieerde celproliferatie en andere fenotypes bestuderen, waarbij gebruik gemaakt wordt van assays zoals BrdU proliferatie, flow cytometrie en caspase-luminescentie. Met deze modellen kunnen de subcellulaire lokalisatie, proteïne trafficking, metabolisme van endogeen en/of overgeëxpresseerd GRN en TDP43 en ook veranderingen in signalisatie pathways onderzocht worden. Verder zal de link tussen GRN deficiëntie en TDP43 fosforylatie, fragmentatie en accumulatie opgehelderd worden in deze modellen. Karakterisering van deze cellulaire modellen zal ons belangrijke inzichten verschaffen in de mechanismen waardoor GRN haploinsufficiëntie een verminderde neuronale overleving veroorzaakt.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Opheldering van de rol van Abeta-interagerende moleculen bij de vorming van vasocentrische plakken in de ziekte van Alzheimer. 01/10/2007 - 31/12/2007

    Abstract

    Aggregatie van amyloid-ß (Aß) in het hersenparenchym als dense-core en diffuse plakken en in bloedvatwanden zijn de voornaamste kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Dense-core plakken zijn neurotoxisch. Verschillende feiten suggereren dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Recent toonden we aan dat dense plakken zich voornamelijk ontwikkelen rond bloedvaten in zowel transgene muis modellen voor de ziekte van Alzheimer als Alzheimer patiënten, wat er op wijst dat bloedvaten een kritieke plaats zijn voor zulke Aß aggregatie-bevorderende factoren. Interessant is dat amyloïd-vrije bloedvaten ook een aantal structurele microvasculaire veranderingen vertonen in zowel Alzheimer patiënten als transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer, wat er op wijst dat vasculaire pathologie ook belangrijk is in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Door gebruik van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft dit project als doel om zowel het mechanisme(s) van dense-core plakvorming aan bloedvaten op te helderen als de veranderingen te onderzoeken die optreden in deze bloedvaten vóór plakafzetting in verschillende transgene muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te behandelen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie en karakterisatie van nieuwe causale genen en risicofactoren voor 'Lewy body' hersenziekten. 01/10/2007 - 31/12/2007

    Abstract

    De 'Lewy body' hersenziekten vormen een spectrum gaande van de ziekte van Alzheimer (AD) tot de ziekte van Parkinson (PD). Centraal binnen dit spectrum situeert zich dementie met Lewy bodies (DLB), de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie na AD, met een prevalentie tot 30% van alle dementiepatiënten. Ondanks deze hoge prevalentie blijft de moleculair genetische etiologie van deze aandoening tot op heden onbekend. We identificeerden recent een nieuwe locus voor DLB op chromosoom 2q35-q36 in een Belgische autosomaal dominante DLB familie. Het onderzoek naar het causale gendefect in deze familie zal leiden tot de identificatie van het eerste DLB gen en een toegangspoort vormen tot het ontrafelen van een eerste DLB pathway met op termijn aangrijpingspunten voor diagnostiek en therapie.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Een geïntegreerde benadering voor het ontrafelen van de pathogenese van CNS en PNS neurodegeneratieve aandoeningen. 01/01/2007 - 31/12/2011

    Abstract

    Dit netwerk project werd samengesteld om de unieke informatie afkomstig van het mensgenoom project optimaal te gaan gebruiken om een beter inzicht te krijgen in neurodegeneratieve ziekten en op basis hiervan behandelingen voor deze ziekten te ontwikkelen. Het samenbrengen in dit netwerk van onderzoeksgroepen actief in klinisch onderzoek, genetica en genomica, celbiologie, proteoomanalyses, bioinformatica en model organismen (muis, zebravis en drosophila), zal resulteren in een geïntegreerd netwerk dat moet toelaten om nieuwe ziektegenen te identificeren, hun biologische functies ui te werken, hun rol in ziekteprocessen te onderzoeken en om nieuwe mogelijkheden voor vroege diagnose, behandeling en preventie te exploreren. In dit netwerk project zal de focus liggen op ziekten van het centrale zenuwstelsel zolas de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, frontaalkwab dementie en verwante aandoeningen, en ziekten van het perifere zenuwstelsel zolas motoneuropathiëen, amyotrofe laterale sclerose en verwante ziekten.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Dotatiekrediet VIB8 2007-2011: Departement Moleculaire Genetica. 01/01/2007 - 31/12/2011

    Abstract

    Het VIB Departement voor Moleculaire Genetica (DMG) beschikt over expertise in de analyse van complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Al deze ziekten zijn multifactorieel wat betekent dat hun expressie afhankelijk is van de samenwerking tussen genetische en omgevingsfactoren. In sommige van deze ziekten is het overervingspatroon mendeliaans met gendefecten in één gen. In andere ziekten kan slechts een kleine fractie van patiënten verklaard worden door genetische factoren. In deze groep werden verschillende families geïdentificeerd met een mendeliaanse overerving (= monogenische component). In de meerderheid van de patiënten wordt de expressie van de ziekte gemoduleerd door complexe gen-gen en gen-omgeving interacties. Onze belangrijkste doelstellingen zijn de identificatie van nieuwe moleculaire mechanismen voor het ontstaan van deze ziekten en voor een efficiëntere behandeling van deze ziekten. Wij gebruiken verschillende genetische methoden om genen (causale genen) en risicofactoren (susceptibiliteitspolymorfismen) te identificeren gebaseerd op moleculair genetische en genetisch epidemiologische studies. De bijdrage van een ziektegen wordt geschat in populatie en hospitaal gebaseerde groepen van patiënten in relatie tot andere genen en omgevingsfactoren. De biologische relevantie van mutaties en polymorfismen wordt onderzocht in cellulaire systemen (bvb. stabiele cDNA transfectanten) en in muismodellen. Deze modellen laten ons toe om het effect van deze mutaties en polymorfismen op de normale functie van het genproduct te begrijpen. Bovendien kunnen de geobserveerde biologische fenomenen direct vergeleken worden met deze in patiënten. Tenslotte, kunnen deze modellen gebruikt worden om behandelingswijzen uit te testen. Vandaag zijn er 5 onderzoeksgroepen actief in het departement met elk een professor als groepsleider: Neurodegeneratieve Hersenziekten (Christine Van Broeckhoven PhD DSc), Neurogenetica (Peter De Jonghe MD PhD), Perifere Neuropathieën (Vincent Timmerman PhD), Moleculaire Neurogenomica (Albena Jordanova PhD) en Toegepaste Moleculaire Genomica (Jurgen Del-Favero PhD).

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculaire genetica van de ziekte van Alzheimer: een geïntegreerde genetische, genomische en neuropathologische aanpak. 01/01/2007 - 31/12/2010

    Abstract

    De algemene doelstelling van dit project is een bijdrage te leveren tot een betere kennis van de genetische etiologie van AD. Deze kennis zal leiden tot een beter inzicht in het genetische risicoprofiel van de mens (vroege detectie) en in het biologische ziekteproces in de hersenen (neuropathologie/biologie). Specifieke doelstellingen: 1. Verzamelen van materiaal voor genetische studies van AD patiënten en families. 2. Genetisch in kaart brengen van de AD patiënten en genotype-fenotype correlaties. 3. Identificatie van nieuwe chromosomale loci en causale genen voor AD 4. Identificatie van nieuwe risico- en/of protectiefactoren voor AD 5. Neuropathologische en neurobiologische analyse van AD mutaties/genen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Identificatie en karakterisatie van de genetische oorzaken van tau-negatieve frontotemporale dementie. 01/01/2007 - 31/12/2008

    Abstract

    Frontotemporale dementie (FTD) is de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie in mensen jonger dan 65 jaar. Klinisch manifesteert FTD zich door ernstige gedrags-, persoonlijkheids- en taalstoornissen en kan geassocieerd zijn met parkinsonisme en motor neuron ziekte. Tot 50% van de FTD patiënten hebben een positieve familie historiek voor dementie en in de meerderheid van de families wordt de ziekte op autosomaal dominante wijze overgeërfd. FTD is genetisch heterogeen en mutaties werden geïdentificeerd in het microtubuli-geassocieerde protein tau (MAPT) gen op chromosoom 17q21, in het 'charged multivesiculair body proteïne 2B' gen (CHMP2B) gelegen in de pericentromerische regio van chromosoom 3, en in het valosine-bevattende proteïne (VCP) gen op chromosoom 9p13-p12. Bovendien wijzen steeds meer genetische en pathologische studies in de richting van een tweede causaal gen in de 17q21 regio geassocieerd met tau-negatieve FTD gekarakteriseerd door ubiquitine-immunoreactieve neuronale inclusies van ongekende aard (FTDU-17). Sinds het projectvoorstel van de eerste termijn zijn de doelstellingen van dit project uitgebreid tot het identificeren van de genetische oorzaken van tau-negatieve FTD zowel op chromosoom 17 als op chromosoom 3 en chromosoom 9.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Studie van de functie van progranuline in frontaalkwab dementie via cellulaire en muismodellen. 01/01/2007 - 30/09/2007

    Abstract

    Dit doctoraatsproject heeft als doel de rol van progranuline (PGRN) te bestuderen in FTD met behulp van zowel in vitro experimenten als in vivo muismodellen. In vitro zal door middel van RNA interferentie (RNAi) bestudeerd worden of een verminderde expressie van PGRN leidt tot verminderde overleving van gecultiveerde neuronale cellen en primaire neuronen. Voor de in vivo experimenten zal een progranuline constitutief en conditioneel knock-out muismodel ontwikkeld worden. Met deze muizen willen we bestuderen wat de exacte functie van progranuline in de hersenen is en hoe verlies van PGRN specifieke neurodegeneratie in de frontale kwab van de hersenen veroorzaakt. Tenslotte zullen eveneens primaire neuronale culturen afkomstig van verschillende regio's van muishersenen ex vivo bestudeerd worden om het PGRN expressiepatroon te onderzoeken en op te helderen waarom verlies van PGRN meer kritiek is voor neuronen in de voorste hersenregio's.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair genetisch onderzoek van Alzheimer Dementie. 01/01/2007 - 30/09/2007

    Abstract

    De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Het identificeren van genen betrokken bij variatie in geheugen en Alzheimer dementie. 01/10/2006 - 30/09/2009

    Abstract

    De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekarakteriseerd door een progressieve verslechtering van cognitieve functies. Verlies van herinneringen voor persoonlijke gebeurtenissen (episodisch geheugen) is een van de meest prominente klachten van patiënten met AD. Het pathologisch proces dat leidt tot AD is al jaren gaande voordat de ziekte zich klinisch manifesteert. In dit subklinische stadium hebben mensen mogelijk al milde cognitieve beperkingen. Ons doel is genetische factoren te vinden die het risico om AD te krijgen beïnvloeden. Daarnaast willen we onderzoeken of deze genetische factoren ook al geassocieerd zijn met verschillen in geheugen capaciteit voordat de ziekte manifest wordt. Kennis omtrent genen die een rol spelen in AD en geheugen zal inzicht verschaffen in de moleculaire processen die cruciaal zijn in de pathogenese van AD. Dit inzicht kan in de toekomst mogelijk bijdragen in de ontwikkeling van therapie. Verder willen we onderzoeken of er een verband bestaat tussen de nieuw geïdentificeerde genetische risicofactoren en biomerkers, zoals hersenvolume of activiteit op MRI scans, of compositie van liquor cerebrospinalis. Als we in staat zijn genetische factoren te identificeren die het risico op AD verhogen en tevens gecorreleerd zijn met een specifiek biomerker profiel, zou dit in de toekomst kunnen bijdragen aan het opstellen van risico profielen voor preventieve strategieën.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Positionele klonering en karakterisering van nieuwe dementiegenen. 01/10/2006 - 30/09/2008

    Abstract

    De belangrijkste oorzaken van dementie zijn de neurodegeneratieve hersenaandoeningen zoals Alzheimer en frontotemporale dementie. Genetische factoren spelen een grote rol en in sommige families segregeert dementie als een autosomaal dominante aandoening. Door positionele klonering in deze families heeft men reeds 5 dementiegenen geïdentificeerd. Niet alle patiënten met familiale dementie hebben een mutatie in deze genen zodat andere, nog ongekende dementiegenen moeten bestaan. Dit project heeft als doel het identificeren van nieuwe dementiegenen door positionele klonering in genetisch bezwaarde dementiefamilies. Dit zal bijdragen tot de kennis van de biochemie van dementie en ontwikkeling van een therapie.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Een nieuw muismodel voor alzheimer dementie : diffuse N-getrunceerde amyloïd ß42 pathologie. 01/10/2006 - 30/09/2008

    Abstract

    Neurodegeneratieve hersenziekten zoals bijvoorbeeld Alzheimer dementie (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), komen voornamelijk sporadisch voor terwijl familiale gevallen eerder zeldzaam zijn. De betrokken genetische factoren zijn bijvoorbeeld de APP- en presenilinegenen in AD en het a-synucleine en het parkin gen in PD. Mutaties in deze genen zullen zowel in vitro, met behulp van celcultuurexperimenten, als in vivo ,met behulp van transgene muismodellen, geanalyseerd worden. Op deze manier wordt getracht een inzicht te bekomen in de pathogene mechanismen die aan de basis liggen van zowel de genetische als de sporadische vormen van deze aandoeningen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculaire genomica van neurodegeneratieve hersenziekten. 01/10/2006 - 31/03/2007

    Abstract

    Dit onderzoeksproject beoogt de identificatie van gendefecten in nieuwe loci die door voorafgaand moleculair genetisch onderzoek in patiënten met neurodegeneratieve hersenziekten geïdentificeerd werden. Identificatie van nieuwe genetische defecten zal resulteren in het beter begrijpen van de pathobiologie van neurodegeneratieve hersenziekten, waarvan de frequenties nog sterk zullen stijgen in de nabije toekomst ten gevolge van de vergrijzing van de westerse bevolking.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    VIB-Rol van de AMPA sub-eenheid GluR2 in de pathogenese van ALS. 01/08/2006 - 31/07/2008

    Abstract

    Er zijn resultaten die aantonen dat excitotoxiciteit een rol speelt in de pathogenese van amyotrofe laterale sclerose (ALS). Excitotoxische dood van motorische neuronen wordt gemedieerd door de influx van Ca2+ via het AMPA-type van de glutamaat (Glu) receptor. De Ca2+ permeabiliteit van het AMPA receptor ionenkanaal wordt bepaald door de aanwezigheid van de GluR2 subeenheid: hoe meer GluR2 aanwezig is in het complex hoe lager de Ca2+ permeabiliteit is. Men kan dan ook verwachten dat hoe beter we de regulatie van de expressie van GluR2 begrijpen, hoe meer we weten van de pathogenese van ALS, en in het bijzonder over de oorzaak van de selectieve dood van de motorische neuronen in ALS. In dit project bestuderen we drie aspecten van de regulatie van GluR2 expressie. We onderzoeken het mechanisme van de gliale-neuronale regulatorische interactie. We onderzoeken de rol van VEGF in de GluR2 expressie in vitro en in vivo. En we evalueren de potentiële rol van GluR2 expressie niveaus in sporadische ALS door middel van genetische associatie studies met GluR2 promotor polymorfismen.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Transgene Service faciliteit: ondersteuning kernfaciliteiten. 01/05/2006 - 31/12/2006

    Abstract

    De Transgenese Service Faciliteit (TgSF) is gestructureerd rond meerdere deelaspecten van de transgenese in muis en is werkzaam in het Specifiek Pathogeen Vrije (SPF) gedeelte van het animalarium van de Universiteit Antwerpen - CDE: productie van genetisch gewijzigde muizen via pronucleaire injectie, productie van knock-out en knock-in kloons via embryonale stamcellen, rederivatie van niet-SPF muizen en cryopreservatie van belangrijke muizenlijnen. Op het einde van 2007 werden alle activiteiten van de TgSF gestopt.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

    Moleculair Genetische Diensten Spin-off: Multiplex PCR algoritme in DNA profilering. 01/02/2006 - 31/12/2010

    Abstract

    Het project omvat drie duidelijk omlijnde doelstellingen: het aanbieden van niet-standaard fee-for-service diensten (service); de technologische ontwikkeling van nieuwe producten en/of methoden (technologieontwikkeling); en moleculair genetisch onderzoek van complexe ziektes bij de mens in het algemeen en van psychiatrische ziekten in het bijzonder (complexe genetica). In service bieden we onze expertise en diensten aan voor genetische analyses, zoals sequentie gebaseerde SNP detectie en genotypering van STR merkers en SNPs, op basis van een fee-for-service. Voor het leveren van de genetische service maken we gebruik van het hoogtechnologische platform dat aanwezig is in de Genetische Service Faciliteit (GSF) van het VIB8 ¿ Departement Moleculaire Genetica (zie ook Project ID: 20983). Het luik technologieontwikkeling heeft als doel het ontwikkelen van eigen producten (bv. Software en diagnostische kits) en methoden aansluitend bij en voortvloeiend uit de aanwezige expertise in de onderzoeksgroep Toegepaste Moleculaire Genomica. Centraal hierin staat de proprietaire multiplex PCR technologie. In het onderzoeksluik van psychiatrische ziekten gebruiken we moleculair genetische methoden om susceptibilteitsgenen voor schizofrenie en affectieve stoornissen te identificeren via familie- en populatie gebaseerde genetische analyses.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)

      Moleculaire genetica van frontotemporale dementia : opsporen van causale genen en genetische risicofactoren. 01/01/2006 - 31/12/2009

      Abstract

      Dit project heeft als algemene doelstelling een bijdrage te leveren tot een betere kennis van de genetische etiologie van familiale en sporadische FTD. De specifieke doelstellingen zijn: 1) Verzamelen van FTO patiënten en families, 2) Identificatie van het genetisch defect voor FTOU-17, 3) Identificatie van nieuw chromosomale loci voor FTO en 4) Genetische associatieanalyse van MAPT in FTO patiënt populaties.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Onderzoeksexcellentiecentrum NEURO. 01/01/2006 - 31/12/2007

      Abstract

      Het OEC NEURO legt zich toe op biomedisch onderzoek van neurodegeneratieve hersenziekten van het centrale zenuwstelsel zoals Alzheimer dementie, de ziekte van Parkinson en frontaalkwab dementie. Bij deze ziektes treedt neurodegeneratie op: zenuwfuncties gaan verloren omdat zenuwcellen afsterven. Bij een kleine groep patiënten kan neurodegeneratie verklaard worden door een erfelijke mutatie, maar bij de meeste patiënten is er sprake van een complexe mix van genetische en omgevingsfactoren. Vandaag is er nog geen therapie of medicatie beschikbaar die deze ziektes kan stoppen of voorkomen, of die neurodegeneratie kan omkeren. De kerngroep van het OEC-NEURO wordt gevormd door de VIB8 - Neurodegeneratieve Hersenziekten groep. Daarnaast maakt ook het IBB - laboratorium voor Neurochemie en Gedrag ook deel uit van NEURO.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Preseniline 1 geïnduceerde tau pathologie: biochemische en neuropathologische karakterisering in de mens en in muismodellen. 01/01/2006 - 31/12/2006

      Abstract

      Presenilines (PS1 en 2) zijn integrale componenten van het gamma-secretase complex dat verantwoordelijk is voor de klieving van een aantal transmembranaire proteïnen zoals het amyloïd precursor proteïne (APP) en Notch. Mutaties in PS1 zijn een belangrijke oorzaak van familiale Alzheimer dementie (FAD). Er wordt aangenomen dat PS mutaties FAD veroorzaken via de 'amyloïd cascade' waarbij Aß accumulatie tau fosforylatie en neurodegeneratie voorafgaat. Meer en meer gegevens suggereren echter dat PS direct kunnen interageren met tau en tau kinasen. In ons departement werd een PS1 mutatie (G183V) geïdentificeerd die pathologische frontotemporale dementie (FTD) van het Pick-type veroorzaakt. Progressieve veranderingen in gedrag of taaldysfuncties worden waargenomen als gevolg van deze ziekte, die een belangrijke oorzaak is van dementie in patiënten jonger dat 65 jaar. Het doel van dit project is het bestuderen van de onderliggende mechanismen van tau accumulatie ten gevolge van mutant PS1 G183V met behulp van cellulaire modellen en muismodellen. Deze modellen kunnen meer duidelijkheid scheppen over de manier waarop een pathologische PS1 mutatie tau pathologie en/of neurodegeneratie kan veroorzaken.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      VIB-Frontotemporale dementie met ubiquitine-positieve neuronale inclusies. 01/11/2005 - 31/10/2007

      Abstract

      In dit project ligt de nadruk op het identificeren en karakteriseren van genetische defecten die depositie van tau-negatieve, ubiquitine-positieve neuronale inclusie pathologie veroorzaken in frontotemporale dementia gekoppeld aan chromosoom 17q21 (FTDU-17). Frontotemporale vormen van dementie vormen met Alzheimer dementie (AD) de meest frequent voorkomende types van neurodegeneratieve dementies. Om de pathofysiologie in cellen en diermodellen te modelleren is een betere kennis van de moleculaire oorzaken van neurodegeneratie in FTDU noodzakelijk. Deze modellen vormen de basis voor onderzoek naar de biologie van neurodegeneratie en de ontwikkeling van afdoende therapieën. Ongeveer 5% van patiënten met dementie lijdt aan FTD. Bij patiënten met een aanvangsleeftijd beneden 65 jaar is dit 10-20%. FTD-patiënten presenteren persoonlijkheidstoornissen en disinhibitie, vaak met graduele en progressieve taalstoornissen. Neuropathologisch onderscheidt men 3 types van FTD: patiënten met tau-positieve pathologie of FTD¿, patiënten met tau-negatieve, ubiquitine-positieve pathologie of FTDU en patiënten zonder typische histopathologische kenmerken of DLDH. Ongeveer 1/3de van alle FTD-patiënten heeft FTD¿. De relatieve frequenties van FTDU en DLDH variëren significant in verschillende studies. Ongeveer 40% van FTD-patiënten heeft een positieve familiegeschiedenis van dementie en in de meeste families wordt de ziekte autosomaal dominant overgedragen. Recente studies toonden aan dat 10-43% van alle familiale FTD-patiënten geassocieerd zijn met mutaties in het gen dat codeert voor het tau-eiwit (MAPT), gelegen op chromosoom 17q21. Wereldwijd zijn er zijn 36 verschillende MAPT mutaties gevonden in 106 dementie families. In ten minste 4 autosomaal-dominante FTD-families gekoppeld aan 17q21 werd geen MAPT-mutatie gevonden. Dat stimuleerde veel onderzoekers om grote FTD-families met ongekende genetische oorzaak te onderzoeken, wat leidde tot een groeiend aantal FTDU-17 families. Dit was suggestief voor een hogere frequentie van FTDU-17 dan oorspronkelijk voorspeld. Ook uitgebreide neuropathologische studies toonden aan dat de meeste, zoniet alle tau-negatieve families tot het FTDU type behoren. De identificatie van het gendefect in FTDU-17 kan dus significant bijdragen tot onze begrip van het pathomechanisme dat leidt tot neurodegeneratie in dit type van dementie. Wij zullen moleculair genetische en neuropathologische studies ondernemen om het defect in FTDU-17 te identificeren. Eerder definieerden we het kleinste kandidaatgebied van 4.8 cM in de Nederlandse FTDU-17 familie 1083. Recent identificeerden we 3 Belgische FTDU-17 families en toonden door haplotype-analyse de aanwezigheid van een foundereffect aan in Vlaanderen, het Nederlands taalgebied van België. Daarnaast streven we naar de karakterisering van de inclusiepathologie en proteïnopathie door immunohistochemie en/of massaspectrometirsche analyses van door laser-dissectie aangerijkte ubiquitine-positieve aggregaten van bevroren FTDU-17 hersenen. We verwachten dat de identificatie van het moleculair defect in FTDU-17 zal bijdragen tot een betere differentiële diagnose van FTD en het ontwikkelen van cel- en diermodellen van FTDU-17. Uiteindelijk zal dit leiden tot een betere kennis van het neurodegeneratieve proces in het algemeen en zal het bijdragen tot de ontwikkeling van een meer effectieve therapie voor dementie.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Moleculaire genetica van neurodegeneratieve hersenziektes. 01/10/2005 - 30/09/2007

      Abstract

      Het doel van dit project is het opsporen van genen en genetische risicofactoren voor de ziekte van Parkinson (PD), parkinsonisme en mengvormen van parkinsonisme en dementie, zoals dementie met Lewy bodies (DLB). Om deze genetische factoren te identificeren worden families en patiëntenpopulaties gebruikt in respectievelijk koppelings- en associatiestudies. Familie AD-V, een Vlaamse multiplex familie met parkinsonisme en dementie, werd verzameld nadat onderzoek van de indexpatiënt van deze familie uitwees dat de patiënt geen mutaties droeg in de gekende genen voor Alzheimer dementie, noch in SNCA, PARK2, DJ1 en de exonen van LRRK2 waarin reeds mutaties beschreven werden. Van 22 familieleden, waaronder 8 patiënten, werd DNA verzameld en hiermee werd een genomische zoektocht gestart. Hierbij werd suggestieve koppeling gevonden op chromosoom 2. Haplotypereconstructie en de identificatie van obligate recombinanten lieten toe een minimaal kandidaatgebied van 9.2 Mb af te bakenen. Binnen dit kandidaatgebied liggen 73 genen. Voor deze genen werd een prioriteitslijst opgesteld op basis van hun expressie in hersenen en hun biologische relevantie met betrekking tot de pathogenese van DLB. Met behulp van directe sequentieanalyse worden alle exonen, de intron-exon grenzen en de promotorregio van deze genen op mutaties onderzocht. Vergelijking van de sequenties van patiënten en controle individuen laat toe de pathogene mutatie te identificeren. Karakterisatie van de normale en gemuteerde functies van het causale gen zal gebeuren in vitro in getransfecteerde cellen en in vivo in relevante diermodellen. De gebruikte methodologie zal afhangen van de aard van de mutatie en het gen. Daarnaast wordt ook onderzoek gedaan naar genetische risicofactoren voor PD. Hiervoor beschikken we over DNA van PD patiënten uit de Middelheim Prospectieve Dementiestudie (Engelborghs et al., 2003) en uit een Belgische retrospectieve epidemiologische patient-controle studie in het kader van onderzoek naar omgevings- en genetische risicofactoren voor PD (Pals et al., 2003). Voor de associatiestudies worden single nucleotide polymorphisms (SNPs) geanalyseerd. Deze SNPs zijn gekende SNPs of SNPs die we zelf identificeerden in een pilootstudie van 25 patiëntentrio's. Op basis van deze SNPs wordt de haplotype blokstructuur van de kandidaatgenen bepaald. Vervolgens worden haplotype tagging SNPs (htSNP) geselecteerd die de maximale (sub)haplotype diversiteit van de kandidaatgenen capteren. Met behulp van high throughput genotyperingstechnieken worden deze htSNPs dan getest in populaties patiënten en controle individuen. Op deze manier worden (sub)haplotypes geïdentificeerd die het risico op PD beïnvloeden. Ook verder onderzoek met behulp van sequentieanalyse in het minimale geassocieerde gebied kan varianten identificeren die functioneel relevant zijn voor de pathogenese van PD.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Identificatie van nieuwe genen en risicofactoren voor de ziekte van Parkinson. 01/10/2005 - 30/09/2007

      Abstract

      De ziekte van Parkinson (PD) is de tweede meest voorkomende progressieve neurodegeneratieve hersenaandoening. De meerderheid van de patiënten zijn sporadisch, toch heeft een minderheid (~15%) een familiehistoriek van PD. Hoewel er verschillende genen voor PD gekend zijn, wordt nog 80% van de genetische variatie in PD veroorzaakt door ongekende genetische factoren. Er zal gezocht worden naar nieuwe causale genen en risicogenen via respectievelijk koppelingsstudies in PD families en patient/controle associatiestudies.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Genetische epidemiologische analyse van een prospectieve Alzheimer populatie. 01/10/2005 - 30/09/2007

      Abstract

      Het doel van dit project is via moleculair genetische aanpak een bijdrage te leveren in het ontrafelen van de etiologie en de epidemiologie van AD en neurodegeneratie. Hiertoe worden volgende stappen ondernomen: (1) Genetische karakterisatie en uitbreiding van een AD patiëntenpopulatie, hiervoor zal een mutatieanalyse van de gekende dementiegenen en een APOE-genotypering uitgevoerd worden, en verzamelen van multiplex families en patiëntentrio's vanuit deze populatie. (2) Identificatie van nieuwe causale AD genen in de multiplex families dmv positionele klonering. (3) Identificatie van nieuwe AD risicogenen in de patiëntentrio's via associatiestudies. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van familiegebaseerde (in patiëntentrio's) en klassieke patiënten/controle associatiestudies. (4) Bepaling van Ab42/Ab40 ratio's in plasma om niet symptomatische 'at risk' individuen te identificeren, of als co-variant in associatiestudies te gebruiken.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      VIB-Genotyperingen van polymorphismes (SNPs) geassocieerd met de ziekte van Parkinson - Michael J.F. Fox Validatie studie. 01/09/2005 - 31/12/2005

      Abstract

      Het doel van de MJFF Validatie studie is om na te gaan of de 13 SNPs die eerder werden geïdentificeerd in een MJFF gefinancierde genomische associatie studie ("Perlegen/Mayo Studie") geassocieerd zijn met de ziekte van Parkinson. De kracht van deze validatie studie is gelegen in het gebruik van meerdere onafhankelijke patiënt/controle groepen die beschikbaar zijn via de door MJFF gefinancierde Edmond J. Safra Genetische Consortia of via andere bronnen. De resultaten (positieve of negatieve) van deze collaboratieve studie zullen gepubliceerd worden in een groepspublicatie. Door de bundeling van krachten, hoopt de MJFF een wetenschappelijk aanvaardbare test te voorzien van de originele resultaten verkregen in de Perlegen/Mayo studie om op die manier klaarheid en inzicht te verkrijgen in de genetische etiologie van de ziekte van Parkinson.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Moleculaire karakterisatie van veelvoorkomende neurologische aandoeningen in een Bulgaarse populatie. (beurs A. JORDANOVA, Bulgarije) 01/04/2005 - 30/09/2005

      Abstract

      Deze studie heeft als doel degeneratie in het perifeer zenuwstelsel te bestuderen op basis van de identificatie van genen voor erfelijke perifere zenuwaandoeningen, zoals de ziekte van Charcot-Marie-Tooth. Deze neuropathieën hebben vaak een aanvang tijdens de kinderjaren, een leeftijds gebonden component met een impact op de levenskwaliteit en socio-economische gevolgen. De toepassingen van het fundamenteel onderzoek in dit netwerk situeert zich in de biomedische wetenschappen, in het bijzonder de diagnostiek en behandeling van leeftijdsgebonden aandoeningen. Het project heeft als doel de moleculaire gendefecten in gekende genen te karakteriseren, alsook de identificatie van nieuwe loci en genen, die twee veelvoorkomende aandoeningen veroorzaken in Bulgarije en wereldwijd: erfelijke perifere zenuwaandoeningen en epilepsie.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      VIB-Genetische Service Faciliteit: Ondersteuning Centrale Service Faciliteiten. 01/01/2005 - 31/12/2017

      Abstract

      De GSF is een centrale faciliteit in het VIB departement voor Moleculaire Genetica gelegen op de Universiteit van Antwerpen campus. De GSF wordt gesubsidieerd door het instituut VIB voor het verzorgen van standaard service van Sanger sequenties aan VIB wetenschappers aan marginale kost. De DMG GSF heeft een competitieve positie vanwege zijn hoge verwerkingscapaciteit en hoge kwaliteit van de geleverde service. Met een geoptimaliseerd Laboratorium Informatie Management Systeem (LIMS) en het gebruik van het Elektronische Laboratorium Notaboek (ELN) in een GLP (Good Laboratory Practice) omgeving, kan de data grotendeels automatisch verwerkt worden in een optimale omgeving. De DMG GSF biedt ook overleg en bijstand aan op vraag van de klanten. De jarenlange service aan en samenwerking industriële klanten heeft bijgedragen tot een omgeving en methodologie waarin confidentialiteit van de data kan gegarandeerd worden. Voor de Sanger sequentie service, beschikt de DMG GSF over drie 3730 XL 96-capillaire DNA Sequencers (Life Technologies), drie geautomatiseerde robots (Biomek NX, Biomek NXP and Biomek FXP, Beckman Coulter) voor pre- en post verwerking van de stalen, met in begrip van opzuiveren, genoom amplificatie, verdelen, verdunnen, normaliseren en poolen van de stalen. Op het zelfde platform, bied VIB DMG op vraag van de VIB wetenschappers ook niet-standaard service aan voor de analyse van mono- of multiplex STR merkers, genoomwijde STR merkers en dosisanalyse van CNVs. De VIB GSF is ook uitgerust met drie MiSeq toestellen en een NextSeq systeem (Illumina) voor ondermeer genoom sequentieanalyse van target regio's en exomen, en voor transcriptoom analyses.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Pathogenese van CNS neurodegeneratie: moleculair genetische analyse van Alzheimer's en frontotemporale dementie. 01/01/2005 - 31/12/2007

      Abstract

      Neurodegeneratieve dementia vertegenwoordigen de meest frequente ouderdomsziektes en vormen een majeur medisch, sociaal en economisch probleem. De ziekteprocessen die leiden tot dementie zijn niet volledig gekend en er bestaat geen efficiënte therapie. Dit project doelt op de identificatie en karakterisatie van nieuwe genen voor neurodegeneratieve dementia meer specifiek voor Alzheimer en frontotemporale dementia. Dit zal helpen pathologische processen te begrijpen en efficiënte therapieën te ontwikkelen.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Identificatie en karakterisatie van het gendefect voor ubiquitine-positieve, tau-negatieve frontotemporale dementie gekoppeld aan chromosoom 17q21 (FTDU-17). 01/01/2005 - 31/12/2006

      Abstract

      Frontotemporale dementie (FTD) is de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie in mensen jonger dan 65 jaar. Tot 50% van de FTD patiënten hebben een positieve familie historiek voor dementie en in de meerderheid van de families wordt de ziekte op autosomaal dominante wijze overgeërfd. Tot nu toe werd alleen mutaties in het microtubuli geassocieerde proteïne tau (MAPT) gen op chromosoom 17q21 geïdentificeerd als causaal voor FTD gekoppeld aan chromosoom 17, met een frequentie van 10 tot 43% in familiale FTD. In een aantal autosomaal dominante FTD families met 17q21 koppeling werden geen MAPT mutaties gedetecteerd (FTDU-17). Met het voorgestelde project willen we verder onderzoek doen naar het genetisch defect bij FTDU-17. We zullen de strategie volgen van positionele klonering in autosomaal dominante FTD families.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      De moleculair genetische analyse van idiopathische epilepsieën. 01/01/2005 - 31/12/2006

      Abstract

      Epilepsie is één van de meest voorkomende neurologische aandoeningen met een cumulatieve life-time incidentie van 3 %. De verschillende vormen van epilepsie en epileptische syndromen kunnen ingedeeld worden op basis van hun etiologie. De idiopathische epilepsieën hebben geen aantoonbare oorzaak buiten het voorkomen van een genetische predispositie. Moleculair genetisch onderzoek heeft geleid tot de identificatie van dertien genen waarin mutaties leiden tot idiopathische epilepsieën. Elf daarvan coderen voor subeenheden van spanningsgevoelige of ligand-bindende ionenkanalen. Meestal werden de mutaties maar in één of een beperkt aantal families gerapporteerd. Dit toont aan dat de idiopathische epilepsieën genetisch zeer heterogeen zijn. Verder onderzoek naar de genen betrokken bij deze epilepsieën is dan ook noodzakelijk. Het hoofddoel van dit project is de identificatie van nieuwe loci en genen waarin mutaties verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van epileptische ziektebeelden. Het onderzoek wordt in de eerste plaats uitgevoerd in grote multiplex families. In deze families wordt de locus bepaald met behulp van koppelingsanalyse. Vervolgens worden de functionele kandidaatgenen in de regio onderzocht op de aanwezigheid van ziekteverwekkende mutaties. In nucleaire families of geïsoleerde patiënten gebruiken we een kandidaatgen benadering voor het opsporen van nieuwe genen. De selectie van de kandidaatgenen gebeurt op basis van hun homologie met gekende epilepsiegenen bij mens of dier. Ook de reeds gekende epilepsiegenen worden onderzocht op ziekteverwekkende mutaties. Door de genen te onderzoeken in families met een ziektebeeld, gelijkaardig aan de familie waarin het gen oorspronkelijk geïdentificeerd werd, krijgen we een beter beeld over de relatieve frequentie van deze mutaties. Aan hand van deze gevens worden er fenotype-genotype correlaties gemaakt. Door de mutatieanalyse uit te breiden naar andere fenotypes gaan we na of mutaties in deze genen ook verantwoordelijk zijn voor andere epilepsiesyndromen of een rol spelen als risicofactoren. In een latere fase plannen we verder onderzoek naar de functionele weerslag van mutaties in in vitro en in in vivo systemen. Zo worden mutaties in subeenheden van ionenkanalen onderzocht met electrofysiologische studies. Er wordt beroep gedaan op muismodellen om het effect op neuronale circuits of op het hele organisme na te gaan.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Identificatie van nieuwe genen en risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer. 01/01/2005 - 30/09/2005

      Abstract

      Dementie is een progressieve, neurodegeneratieve hersenziekte en wordt gekenmerkt door een cognitieve achteruitgang van de patiënt. Dementie komt voornamelijk voor bij ouderen en vormt een belangrijk gezondheids- en socio-economisch probleem. Daarenboven is er nog geen therapie ontwikkeld die de ziekte een halt kan toeroepen. De ziekte van Alzheimer (AD) is de frequentste vorm van dementie. De ziekte treedt bij de meeste patiënten pas op latere leeftijd op, hoewel er een kleine groep patiënten met jonge aanvangsleeftijd is. In deze groep vertoont de ziekte dikwijls een familiaal karakter en positionele klonering heeft tot de identificatie van 3 causale genen (amyloïde precursor proteïne, APP; preseniline 1 en 2, PS1 en PS2) voor autosomaal dominante vormen van AD geleid. Naast causale genen is ook een risicogen (apolipoproteïne E, APOE) geïdentificeerd. Deze 4 genen verklaren echter minder dan 30% van de genetische variatie voor AD en er zijn nog families met autosomaal dominante AD waarin geen mutaties in de causale genen worden teruggevonden. Het doel van dit project is via moleculair genetische aanpak een bijdrage te leveren in het ontrafelen van de etiologie en de epidemiologie van AD en neurodegeneratie. Hiertoe worden volgende stappen ondernomen: (1) Genetische karakterisatie en uitbreiding van een AD patiëntenpopulatie, hiervoor zal een mutatieanalyse van de gekende dementiegenen en een APOE-genotypering uitgevoerd worden, en verzamelen van multiplex families en patiëntentrio's vanuit deze populatie. (2) Identificatie van nieuwe causale AD genen in de multiplex families dmv positionele klonering. (3) Identificatie van nieuwe AD risicogenen in de patiëntentrio's via associatiestudies. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van familiegebaseerde (in patiëntentrio's) en klassieke patiënten/controle associatiestudies. (4) Bepaling van Ab42/Ab40 ratio's in plasma om niet symptomatische 'at risk' individuen te identificeren, of als co-variant in associatiestudies te gebruiken.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Functionele genoomanalyse van complexe hersenziekten. 01/10/2004 - 30/09/2008

      Abstract

      Complexe ziekten representeren een groep van aandoeningen met een overeenkomstig klinisch beeld maar een heterogene etiologie die te wijten is aan een interactie van genetische en omgevingsfactoren. Studies hebben aangetoond dat onafhankelijk van causale mutaties, variaties in regulatieve- gebieden leidend tot variabele genexpressie van een functioneel kandidaatgen, een sleutelrol kunnen spelen in de ontwikkeling van complexe ziekten. De doelstelling van dit project is de identificatie en karakterisatie van functionele variaties in regulatieve sequenties in functie van susceptibiliteit voor complexe aandoeningen, en meer specifiek voor Alzheimer dementie (AD) en manisch depressieve psychose of bipolaire stoornis (BP). Het effect op transcriptieregulatie en factoren betrokken in allel-specifieke genexpressie zullen bestudeerd worden met behulp van luciferase-reportergenanalyses, electroforetische mobiliteitsveranderingsanalyse (EMSA), DNaseI footprinting (DF), databankanalyse en vergelijkend promotoronderzoek. De -functionaliteit van kandidaat factoren zal getest worden via competitieve EMSA en DF experimenten. Interferentie- en protectieassays alsook systematische mutatieanalyse kunnen verder aanwijzingen geven over de nucleotiden betrokken in de DNA-eiwit interactie. Indien het een onbekend element betreft dient het gen coderend voor het overeenkomstig DNA bindend eiwit gekloneerd te worden via opzuivering van het eiwit, gevolgd door massaspectrometrie, sequentiebepaling, databankanalyses en expressie-klonering. Op dit ogenblik worden de EOAD-gerelateerde PSENI promotor variaties geanalyseerd volgens de hierboven beschreven strategie. Wanneer deze strategie geoptimaliseerd is en succesvol blijkt voor de analyse van de PSENI promotor variaties zal deze verder toegepast worden voor nieuwe kandidaatgenen voor AD en BP.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Moleculaire genetische analyse van chromosoom 17-gekoppelde frontotemporale dementie en gerelateerde neurodegeneratieve hersenziekten. 01/10/2004 - 30/09/2007

      Abstract

      De belangrijkste doelstelling van dit project is de identificatie van het gendefect op chromosoom 17q21 verantwoordelijk voor tau-negatieve FTD. Identificatie van dit gendefect zal in grote mate bijdragen tot de huidige kennis van de biochemische processen die betrokken zijn bij het ontstaan van FTD. Door uitgebreid moleculair genetisch onderzoek van MAPT, het belangrijkste kandidaatgen op 17q21, zal ook worden bijgedragen tot een betere kennis van andere vormen van dementie die geassocieerd zijn met tau pathologie, zoals AD, PSP en CBD.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Farmacogenetische analyse van genen betrokken in medicijn absorptie, distributie, metabolisme, excretie en toxicologie (ADMET) in de Afrikaanse populatie en de evolutionaire implicaties op interetnische genetische variatie. 01/10/2004 - 30/09/2007

      Abstract

      Het Departement voor Moleculaire Genetica (VIB8) verricht onderzoek naar de identificatie van genen en risicofactoren betrokken in hersenziekten zoals: Alzheimer dementia; psychiatrische aandoeningen en epilepsie. Deze genen en risicofactoren kunnen gebruikt worden in farmacogenetische studies teneinde genetisch homogene patiënten groepen te identificeren voor klinische studies naar positieve en negatieve effecten van geneesmiddelen. Om snel deze genen en risicofactoren te identificeren beschikt VIB8 over een hoge doorvoer faciliteit met de modernste apparatuur, bv.: pyrosequencing en Sequenom voor SNP analyse, capillaire sequencers, robots, enz.. (see http://www.vibgeneticservicefacility.be/). Daarenboven is er de ondersteuning van een bioinformatica groep voor data analyse (LIMS) en het ontwikkelen van software voor analyse automatisatie, bv.: novoSNP voor automatische variatie detectie in sequenties, SNPbox voor geautomatiseerded batch primer design. De aanwezige technologie en informatie platform is cruciaal voor het farmacogenetica project dat als doel heeft het analyseren van genen betrokken in medicatie opname, verdeling, metabolisme, excretie en toxicologie in de Afrikaanse populatie en de evolutionaire implicaties van interetnische genetische variatie.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Positionele klonering en karakterisering van nieuwe dementiegenen. 01/10/2004 - 30/09/2006

      Abstract

      De belangrijkste oorzaken van dementie zijn de neurodegeneratieve hersenaandoeningen zoals Alzheimer en frontotemporale dementie. Genetische factoren spelen een grote rol en in sommige families segregeert dementie als een autosomaal dominante aandoening. Door positionele klonering in deze families heeft men reeds 5 dementiegenen geïdentificeerd. Niet alle patiënten met familiale dementie hebben een mutatie in deze genen zodat andere, nog ongekende dementiegenen moeten bestaan. Dit project heeft als doel het identificeren van nieuwe dementiegenen door positionele klonering in genetisch bezwaarde dementiefamilies. Dit zal bijdragen tot de kennis van de biochemie van dementie en ontwikkeling van een therapie.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

      Identificatie van susceptibiliteitsgenen voor affectieve stoornissen. 01/10/2004 - 30/09/2006

      Abstract

      Dit doctoraatsproject beoogt de identificatie van susceptibiliteitsgenen die betrokken zijn in de etiologie van de psychiatrische aandoeningen schizofrenie (SZ) en bipolaire stoornis (BP). Beide zijn ernstige psychiatrische ziekten met een prevalentie van ongeveer 1% wereldwijd. Bipolaire stoornis is een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door het cyclisch optreden van manische en depressieve periodes, schizofrenie kenmerkt zich door het optreden van psychoses (perioden waarin het contact met de realiteit is verstoord), affectieve en cognitieve symptomen. Het zijn complexe aandoeningen, waarbij het optreden van de ziekte een resultante is van de interactie tussen verschillende genetische factoren en omgevingselementen. Ondanks de hoge prevalentie, morbiditeit en socio-economische kosten zijn de pathofysiologie en etiologie van BP en SZ nog ongekend. In dit project zullen we gebruik maken van een positionele kloneringsstrategie. Aan de hand van een genomische zoektocht zullen chromosomale gebieden afgebakend worden die gekoppeld zijn met de ziekten en positionele kandidaatgenen worden geëvalueerd voor hun bijdrage in de etiologie van de aandoeningen d.m.v. associatiestudies. Ook reeds gekende functionele kandidaatgenen zullen geanalyseerd worden aan de hand van populatie-gebaseerde associatiestudies. Voor de genomische zoektocht beschikken we over een unieke familie-gebaseerde patiëntenpopulatie uit de Skellefteå regio van de provincie Västerbotten (Noord-Zweden). Deze Skellefteå populatie is een geografisch geïsoleerde populatie, gesticht in 1320 en gekarakteriseerd door lage immigratie en emigratie en een hoge expansiesnelheid. Voor de associatiestudies hebben we patiënten-controle populaties bestaande uit 276 SZ patiënten en 500 gezonde onverwante individuen en 276 BP patiënten en 500 gezonde onverwante individuen.

      Onderzoeker(s)

      Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van biomerkers voor affectieve aandoening aan de hand van subtractieve suppressie hybridisatie. 01/10/2004 - 30/09/2006

        Abstract

        Bipolaire aandoening (BP) is een ernstige psychiatrische aandoening die gekarakteriseerd wordt door episoden van manie en episoden van depressie. De aandoening is nefast voor zowel patiënt als omgeving, gemiddeld 10 ' 20% van de patiënten sterven voortijdig door zelfmoord. BP heeft een `lifetime prevalence' van 0,5 ' 1,5% en een significante genetische component voor deze aandoening werd aangetoond met familie-, tweelingen- en adoptiestudies. Met behulp van koppelingsanalyses en associatiestudies werden reeds verschillende gevoeligheidsloci en 'genen geïdentificeerd maar tot op heden brachten deze nog geen causaal gen op. Het grootste probleem van deze aandoening ligt bij de behandeling. De evaluatieperiode van voorgeschreven medicatie bij een depressieve fase ligt tussen de 4 tot 6 weken, waarna een andere behandeling kan uitgeprobeerd worden wanneer de vorige ineffectief bleef. In 20% van de gevallen kan er geen effectieve medicatie gevonden worden binnen de 2 ' 3 jaar. Daarenboven kunnen `moodstabilisers' zoals lithium, carbamazepine en valproaat maar geëvalueerd worden wanneer ze ineffectief blijken te zijn, wanneer de patiënt hervalt in een episode van stemmingsstoornis. Het doel van dit project is het ontdekken van `biomarkers' voor BP, welke op basis van een typerende differentiële genexpressie een onderscheid kunnen maken tussen patiënt en controle. Daaropvolgend zullen deze `biomarkers' gebruikt worden om een onderscheid te maken tussen de verschillende subtypen en de verschillende affectieve fasen van deze aandoening. Deze `biomarkers' zullen bekomen worden door een Suppressieve Subtractie Hybridisatie (SSH) van post mortem hippocampaal en frontale kwab weefsel, totaal bloed en lymphoblast cellijnen. De analyse van deze subtractieve banken zullen resulteren in een lijst van differentieel geëxpresseerde genen tussen patiënt en controle. Met deze informatie zullen er antwoorden gezocht worden naar vragen zoals: Welke genen participeren in de pathways van de aandoening? Wat zijn de differentieel geëxpresseerde genen tussen patiënt en controle, de verschillende subtypen en de verschillende affectieve fasen? Welke associaties zijn er tussen de genexpressie van de verschillende genen en wat zijn de parallellen tussen bloed en de hersenen?

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Een nieuw muismodel voor alzheimer dementie : diffuse N-getrunceerde amyloïd ß42 pathologie. 01/10/2004 - 30/09/2006

        Abstract

        Neurodegeneratieve hersenziekten zoals bijvoorbeeld Alzheimer dementie (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), komen voornamelijk sporadisch voor terwijl familiale gevallen eerder zeldzaam zijn. De betrokken genetische factoren zijn bijvoorbeeld de APP- en presenilinegenen in AD en het a-synucleine en het parkin gen in PD. Mutaties in deze genen zullen zowel in vitro, met behulp van celcultuurexperimenten, als in vivo ,met behulp van transgene muismodellen, geanalyseerd worden. Op deze manier wordt getracht een inzicht te bekomen in de pathogene mechanismen die aan de basis liggen van zowel de genetische als de sporadische vormen van deze aandoeningen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van een gen voor bipolaire affectieve aandoening in chromosoomregio 8q24. 01/04/2004 - 31/12/2006

        Abstract

        Dit project is gebaseerd op de koppelingsresultaten van een recent uitgevoerde genoomscan in farmlies met BPAD (Cichon et al., 2001) en zal zich voornamelijk richten op de aanwezigheid van LD in een gebied op chromosoom 8q24, omdat hier het sterkste bewijs voor koppeling werd gevonden, om dan tenslotte het gen dat betrokken is bij de ontwikkeling van BPAD te identificeren. De identificatie van een ziekteveroorzakend gen zal ons in staat stellen de aard van de overeenkomstige genprodukten en hun ziekte veroorzakende afwijkingen te begrijpen. Dit inzicht in de etiologie van BPAD zal perspectieven openen voor nieuwe diagnostische en therapeutische toepassingen. In deze studie streven wij volgende concrete objectieven na: in een eerste stap, zal een fijnmapping uitgevoerd worden om de koppelingspiek te verfijnen en een kandidaatgebied op 8q24 af te bakenen. Vervolgens zullen Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) geselecteerd worden in de kandidaatregio en zal een PCR-strategie ontwikkeld worden voor de genotypering met de Pyrosequencer(TM). Om systematisch onderzoek naar LD mogelijk te maken, vereist dit de genotypering van SNPs in grote sets van niet-verwante patiënten met BPAD (n=300) en gezonde controlepersonen (n=300), alsook in sets van BPAD patiënten en hun ouders ('trios', n=180). LD en haplotype analyses zullen dan uiteindelijk leiden tot een gen dat betrokken is bij de ontwikkeling van BPAD. Verder onderzoek zal zich richten op de structuur en functie van het geïdentificeerde gen. De stratege hiervoor zal sterk afhankelijk zijn van de aard van het ge'identificeerde gen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Moleculair genetische analyse van schizofrenie. 01/04/2004 - 31/12/2005

        Abstract

        Het doel van dit project is de identificatie van schizofrenie genen in chromosomale regio's die via koppelingsanalyze werden gevonden. Om de betrokken chromosomale regio's te vernauwen zal een van de grootste verzamelingen van patienten ter wereld gebruikt worden om systematisch naar LD te zoeken. Dit zal finaal leiden tot de identdicatie van de causale genvariant(en). LD mapping in genetisch complexe ziekten is een statistisch probleem, dat high-throughput technieken vereist om SNP's te genotyperen in een groot aantal aangetaste individuen en controles. Omdat deze techniek de capaciteit van conventionele genotyperingsmethoden (b.v. RFLP analyse, SSCA analyse) snel te boven gaat op het vlak van werktijd, kosten en benodigde hoeveelheid DNA, zijn alternatieve methoden voor SNP genotypering zoals DNA pooling en PyrosequencingO nodig. Het werd aangetoond dat DNA pooling tot 100 individuen in een enkele PCR reactie reproduceerbare resultaten geeft (Barcellos et al, 1997). Uiteraard vermindert dit het benodigde aantal PCR reacties aanzienlijk (tot een factor 100). SNP genotypering van pools van PCR producten zal gedaan worden met een Pyrosequencing apparaat dat primer extensie reacties uitvoert en de allelische distributie van elke SNP via een lichtproducerende reactie detecteert.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Formal and molecular genetic studies of bipolar affective disorder. 01/04/2004 - 31/12/2004

        Abstract

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van nieuwe genen en ziekteprocessen in idiopathische epilepsies. 01/01/2004 - 31/12/2007

        Abstract

        In dit project willen we de genetische studies in patiënten en families verderzetten. Dit project zal een bijdrage leveren aan het begrijpen van de genetische mechanismen die aan de basis liggen van één van de meest voorkomende en complexe neurologische aandoeningen (Hauser et al. 1993). De epilepsieën zijn een klinisch heterogene groep waar beide genetisch bepaalde en verworven epilepsiesyndromen toe behoren. De meeste epilepsiesyndromen zijn complexe ziekten die veroorzaakt worden door zowel genetische als omgevingsfactoren (Berkovic et al. 1998). Er wordt gesuggereerd dat een genetische oorzaak belangijk is in ongeveer 40% van de epilepsiepatiënten. Recente genetische studies hebben aangetoond dat verschillende epilepsiesyndromen veroorzaakt worden door mutaties in ionenkanalen: mutaties in de nicotine acetylcholine receptor a4 en b2 subeenheid (CHRNA4 en CHRNB2) veroorzaken nachtelijke frontale kwab epilepsie (ADNFLE), de kalium kanalen KCNQ2 en KCNQ3 zijn gemuteerd in benigne neonatale familiale convulsies, mutaties in de a1, a2, b1 en b2 subeenheid van een voltage-gated natrium kanaal (SCN1A, SCN2A, SCN1B en SCN2B), de g2 subeenheid van een GABAA receptor (GABRG2) veroorzaken GEFS+ (gegeneraliseerde epilepsie met koortsconvulsies plus), en mutaties in GABRA1 veroorzaken JME (juveniele myoclone epilepsie). Hiernaast werden ook mutaties gevonden in het LGI1 (leucine-rich, glioma inactivated 1) gen in patiënten met partiële epilepsieën. In vitro studies van gemuteerde ionenkanalen laten toe nieuwe anti-epileptische medicatie te ontwikkelen. Dit is nodig omdat ondanks het feit dat de bestaande anti-epileptische medicijnen efficient zijn, er toch nog patiënten zijn die hierop niet reageren. Biochemische en morfologische veranderingen die het anders normale brein epiletisch maken (epileptogenese) blijven grotendeels onbekend. Inzicht in deze mechanismen kan leiden tot de ontwikkeling van therapieën die het brein beschermen tegen vormen van verworven epilepsieën zoals bijvoorbeeld na een hersentrauma. Belangrijk bij dit onderzoek zijn diermodellen gebaseerd op de verschillende epilepsiegenen. Moleculair genetische studies van epilepsiesyndromen hebben met succes verschillende loci en genen geïdentificeerd met behulp van koppelingsstudies in multiplex families en de analyse van kandidaatgenen gelegen in deze loci (Kaneko et al. 2002). Desalniettemin werden slechts in 10 genen mutaties gevonden die aanleiding geven tot epilepsie. Het is eveneens geweten dat gekende loci en genen slechts een klein deel uitmaken van alle genetisch bepaalde epilepsiesyndromen, hetgeen nogmaals de klinische en genetische heterogeniteit van deze groep van neurologische ziekten benadrukt. Dit wordt ondersteund door het feit dat wij recent 4 verschillende loci gevonden hebben, telkens in één familie.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        VIB-Afwijkende eiwitten in de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen (APOPIS). 01/01/2004 - 31/12/2006

        Abstract

        Neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, en motorneuron- en prionziekte, vormen een zware budgettaire last voor sociale en gezondheidszorg in Europa. Tijdens het ziekteverloop gaan alle functies van het centrale zenuwstelsel progressief verloren en uiteindelijk sterven de patiënten in een staat van volledige afhankelijkheid. Een klein deel van de patiënten wordt verklaard door een eenvoudige genmutatie, maar over het algemeen is de onderliggende etiologie van de ziekten slecht gekend. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle neurodegeneratieve ziekten is de depositie van abnormale proteïneaggregaten. Er is geen behandeling beschikbaar die de degeneratie van de neuronen kan stopzetten, voorkomen of omkeren. Het APOPIS project is ontworpen om de unieke informatie die voortvloeit uit de kennis van de humane genoomsequentie toe te passen om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Door integratie van Europa's meest excellente wetenschapscentra voor klinisch onderzoek, humane genetica, celbiologie, genomica, proteomica en bioinformatica, heeft de VERUM-stichting een consortium verwezenlijkt om de betrokken genen te identificeren, hun biologische functies te onderzoeken, hun rol in de pathofysiologische processen te bepalen en nieuwe opportuniteiten te ontwikkelen voor vroege diagnose, behandeling en preventie. De benadering is gebaseerd op humane genetica en identificatie van risicogenen in modelorganismen die wildtype en mutante varianten van gekende ziektegenen expresseren. Het consortium voldoet aan de hoge eisen die dit project stelt: toponderzoek in functionele genomica van de menselijke gezondheid, samenbrengen van nationale onderzoeksprojecten en biotechnologische en farmaceutische bedrijven voor de ontwikkeling van diagnostische tools en nieuwe geneesmiddelen, en voorzien in opleiding en mobiliteit om de vaardigheden van jonge onderzoekers te verbeteren.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Supercomputing cluster. 01/01/2004 - 31/12/2006

        Abstract

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Rol en mechanismen van proteïne-aggregatie in neurodegeneratieve ziektes. (APOPIS) 01/01/2004 - 31/12/2006

        Abstract

        Neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, en motorneuron- en prionziekte, vormen een zware budgettaire last voor sociale en gezondheidszorg in Europa. Tijdens het ziekteverloop gaan alle functies van het centrale zenuwstelsel progressief verloren en uiteindelijk sterven de patiënten in een staat van volledige afhankelijkheid. Een klein deel van de patiënten wordt verklaard door een eenvoudige genmutatie, maar over het algemeen is de onderliggende etiologie van de ziekten slecht gekend. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle neurodegeneratieve ziekten is de depositie van abnormale proteïneaggregaten. Er is geen behandeling beschikbaar die de degeneratie van de neuronen kan stopzetten, voorkomen of omkeren. Het APOPIS project is ontworpen om de unieke informatie die voortvloeit uit de kennis van de humane genoomsequentie toe te passen om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Door integratie van Europa's meest excellente wetenschapscentra voor klinisch onderzoek, humane genetica, celbiologie, genomica, proteomica en bioinformatica, heeft de VERUM-stichting een consortium verwezenlijkt om de betrokken genen te identificeren, hun biologische functies te onderzoeken, hun rol in de pathofysiologische processen te bepalen en nieuwe opportuniteiten te ontwikkelen voor vroege diagnose, behandeling en preventie. De benadering is gebaseerd op humane genetica en identificatie van risicogenen in modelorganismen die wildtype en mutante varianten van gekende ziektegenen expresseren. Het consortium voldoet aan de hoge eisen die dit project stelt: toponderzoek in functionele genomica van de menselijke gezondheid, samenbrengen van nationale onderzoeksprojecten en biotechnologische en farmaceutische bedrijven voor de ontwikkeling van diagnostische tools en nieuwe geneesmiddelen, en voorzien in opleiding en mobiliteit om de vaardigheden van jonge onderzoekers te verbeteren.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Onderzoek naar de identificatie van een gen voor bipolaire affectieve aandoening in chromosoomregio 8q24. 01/01/2004 - 31/12/2005

        Abstract

        Bipolaire affectieve aandoening (BPAD) wordt gekenmerkt door ernstige, abnormale gemoedsveranderingen met alternerende periodes van manie en depressie. Het heeft een levensprevalentie van ongeveer 1% in alle humane populaties en geeft aanleiding tot aanzienlijke kosten ten gevolge van de hoge morbiditeit en mortaliteit. Behandeling met geneesmiddelen is vaak teleurstellend door hun niet gerichte actie en hun bijkomende neveneffecten en bovendien hebben de episoden de neiging om terug te keren. Hoewel de etiologie en pathofysiologie nog volstrekt onbekend zijn, tonen familie-, tweeling-, en adoptiestudies aan dat erfelijke factoren een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van de ziekte. De meerderheid van deze studies duidt op een mogelijke betrokkenheid van meerdere genen met kleine effecten en/of het voorkomen van belangrijke allelische effecten in epistase. Koppelingsanalyse is één van de best beschikbare methoden om de chromosomale loci met genen voor BPAD te identificeren. Hoewel er wereldwijd door verschillende onderzoeksgroepen veelbelovende koppelingsresultaten werden gevonden, is er tot op heden nog geen enkel gen geïdentificeerd. De koppelingsgebieden zijn meestal grote genetische regio's (>10 cM), wat het systematische onderzoek naar kandidaatgenen bemoeilijkt. Genidentificatie is echter reeds mogelijk gebleken bij andere ziekten met een complexe overervingswijze (Diabetes mellitus type 2, Ziekte van Crohn) met behulp van linkage disequilibrium (LD), dat detecteerbaar is over korte genetische afstanden (<1 cM). Tot voor kort werd de zoektocht naar LD in kandidaatgebieden aanzienlijk beperkt door gebrek aan dichtbij elkaar gelegen merkers (single nucleotide polymorphisms (SNPs) en microsatellieten), fysische kaarten, grote groepen van patiënten en snelle, goedkope en nauwkeurige methoden om SNPs te genotyperen. Door de komst van het Humane Genoom Project en de ontwikkeling van de technologie voor genotypering, werden deze problemen aanzienlijk gereduceerd. Dit project is gebaseerd op de koppelingsresultaten van een recent uitgevoerde genoomscan in families met BPAD en zal zich voornamelijk richten op de aanwezigheid van LD in een gebied op chromosoom 8q24, omdat hier het sterkste bewijs voor koppeling werd gevonden, om dan tenslotte het gen dat betrokken is bij de ontwikkeling van BPAD te identificeren. De identificatie van een ziekteveroorzakend gen zal ons in staat stellen de aard van de overeenkomstige genprodukten en hun ziekte veroorzakende afwijkingen te begrijpen. Dit inzicht in de etiologie van BPAD zal perspectieven openen voor nieuwe diagnostische en therapeutische toepassingen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Moleculair genetische analyse van neurodegeneratieve hersenziektes. 01/10/2003 - 30/09/2006

        Abstract

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Moleculair genetische analyse van epilepsiesyndromen. 01/10/2003 - 30/09/2005

        Abstract

        Epilepsie is een zeer frequente neurologische aandoening met een prevalentie van 0.5 % in westerse populaties. Epilepsie omvat dan ook een zeer heterogene groep van aandoeningen. Bij sommige van deze varianten spelen erfelijke factoren een belangrijke rol. Ondertussen zijn een twintig-tal genetische loci in kaart gebracht en werden er meerdere genen gecloneerd waarin mutaties aanleiding geven tot epilepsie. In dit project beogen we nieuwe loci te vinden voor diverse epilepsiesyndromen. Daarna worden de betrokken genen gecloneerd. Mutatie-analyses van de gekende genen worden uitgevoerd in patiënten met diverse epilepsie phenotypes om genotype-phenotype correlaties te maken.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van nieuwe genen voor dementie 01/10/2003 - 30/09/2005

        Abstract

        Hoewel dementie, vierde doodsoorzaak in westerse landen, een typische ouderdomsziekte is, bestaan er ook vormen met een vroege aanvangsleeftijd. Deze hebben meestal een familiaal karakter, soms met autosomaal dominante overerving. Hoewel dementiegenen gekend zijn, is de genetische oorzaak in ongeveer 80% van dementiefamilies ongekend. In deze families zal gezocht worden naar nieuwe dementiegenen, hetgeen relevant is voor het begrijpen van de biologie van dementie in het algemeen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Een nieuw muismodel voor alzheimer dementie : diffuse N-getrunceerde amyloïd ß42 pathologie. 01/10/2003 - 30/09/2004

        Abstract

        Neurodegeneratieve hersenziekten zoals bijvoorbeeld Alzheimer dementie (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), komen voornamelijk sporadisch voor terwijl familiale gevallen eerder zeldzaam zijn. De betrokken genetische factoren zijn bijvoorbeeld de APP- en presenilinegenen in AD en het a-synucleine en het parkin gen in PD. Mutaties in deze genen zullen zowel in vitro, met behulp van celcultuurexperimenten, als in vivo ,met behulp van transgene muismodellen, geanalyseerd worden. Op deze manier wordt getracht een inzicht te bekomen in de pathogene mechanismen die aan de basis liggen van zowel de genetische als de sporadische vormen van deze aandoeningen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Sequentiebepaling en annotatie van niet-repetitieve gebieden van humaan chromosoom 21p. 01/03/2003 - 28/02/2005

        Abstract

        Humaan chromosoom 21 bevat meer dan 20 ziektegenen. Hoewel in de meeste Down syndroom patiënten het syndroom wordt veroorzaakt door een trisomie van chromosoom 21 inclusief 21p, werd de meeste aandacht gegeven aan genen gelegen op 21q. De korte arm van chromosoom 21 is zeer rijk aan repetitieve sequenties en werd daarom niet geïncludeerd in het humaan genoomproject. Recent heeft men echter aangetoond dat in deze repetitieve sequenties genen verborgen kunnen liggen. Wij zullen de DNA-sequentie van chromosoom 21p bepalen en de aanwezigheid van genen en polymorfe merkers nagaan. Op deze wijze trachten wij een niet onbelangrijke bijdrage te leveren tot het vervolledigen van de humane genoomsequentie en het begrijpen van humane ziekten waaronder het syndroom van Down.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie en karakterisatie van susceptibiliteitsgenen voor bipolaire affectieve stoornissen. 01/01/2003 - 31/12/2006

        Abstract

        Het project is gebaseerd op de resultaten van 4 onafuankelijke genomische zoektochten voor bipolaire stoornis (BP). Deze genomische zoektochten hebben geleid tot de identificatie van verschillende chromosomale gebieden die mogelijk genen bevatten voor BP. De beschikbaarheid van grote patienten populaties en het gebruik van 'high throughput' genotyperingsmethoden laten toe om allelische associatiestudies uit te voeren in deze gebieden, wat uiteindelijk zal leiden tot de identificatie van BP geassocieerde genen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie en karakterisatie van genetische factoren die bijdragen tot neurodegeneratieve hersenziekten. 01/01/2003 - 31/12/2006

        Abstract

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        De moleculair genetische analyse van idiopathische epilepsieën. 01/01/2003 - 31/12/2004

        Abstract

        Epilepsie is één van de meest voorkomende neurologische aandoeningen met een cumulatieve life-time incidentie van 3 %. De verschillende vormen van epilepsie en epileptische syndromen kunnen ingedeeld worden op basis van hun etiologie. De idiopathische epilepsieën hebben geen aantoonbare oorzaak buiten het voorkomen van een genetische predispositie. Moleculair genetisch onderzoek heeft geleid tot de identificatie van dertien genen waarin mutaties leiden tot idiopathische epilepsieën. Elf daarvan coderen voor subeenheden van spanningsgevoelige of ligand-bindende ionenkanalen. Meestal werden de mutaties maar in één of een beperkt aantal families gerapporteerd. Dit toont aan dat de idiopathische epilepsieën genetisch zeer heterogeen zijn. Verder onderzoek naar de genen betrokken bij deze epilepsieën is dan ook noodzakelijk. Het hoofddoel van dit project is de identificatie van nieuwe loci en genen waarin mutaties verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van epileptische ziektebeelden. Het onderzoek wordt in de eerste plaats uitgevoerd in grote multiplex families. In deze families wordt de locus bepaald met behulp van koppelingsanalyse. Vervolgens worden de functionele kandidaatgenen in de regio onderzocht op de aanwezigheid van ziekteverwekkende mutaties. In nucleaire families of geïsoleerde patiënten gebruiken we een kandidaatgen benadering voor het opsporen van nieuwe genen. De selectie van de kandidaatgenen gebeurt op basis van hun homologie met gekende epilepsiegenen bij mens of dier. Ook de reeds gekende epilepsiegenen worden onderzocht op ziekteverwekkende mutaties. Door de genen te onderzoeken in families met een ziektebeeld, gelijkaardig aan de familie waarin het gen oorspronkelijk geïdentificeerd werd, krijgen we een beter beeld over de relatieve frequentie van deze mutaties. Aan hand van deze gevens worden er fenotype-genotype correlaties gemaakt. Door de mutatieanalyse uit te breiden naar andere fenotypes gaan we na of mutaties in deze genen ook verantwoordelijk zijn voor andere epilepsiesyndromen of een rol spelen als risicofactoren. In een latere fase plannen we verder onderzoek naar de functionele weerslag van mutaties in in vitro en in in vivo systemen. Zo worden mutaties in subeenheden van ionenkanalen onderzocht met electrofysiologische studies. Er wordt beroep gedaan op muismodellen om het effect op neuronale circuits of op het hele organisme na te gaan.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Studie van de moleculaire pathologie van erfelijke perifere zenuwaandoeningen en gerelateerde aandoeningen. (beurs A. JORDANOVA, Bulgarije) 16/11/2002 - 15/11/2003

        Abstract

        De "research fellowship" van Dr. Albena Jordanova, PhD, staat in verband met het IUAP programma P4/17 "Genetica van normale en abnormale differentiatie". Deze fellowship past ook binnen het nieuwe IUAP programma over "Moleculaire Genetica en Celbiologie" ingediend door Prof. Dr. C. Van Broeckhoven. Peter De Jonghe en Vincent Timmerman zijn leden van de stuurgroep en ook verantwoordelijk voor het gedeelte over erfelijke perifere zenuwaandoeningen. Het project heeft als doel het bestuderen van degeneratieprocessen in het perifeer zenuwstelsel op basis van genen voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth en andere aandoeningen. Kennis over de normale functie en dysfunctie van deze genen zal ons bijdragen tot het begrijpen van de interactie processen van de genproducten bij de vorming en behoud van myeline.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        VIB-Identificatie van nieuwe genen voor de ziekte van Alzheimer en aanverwante aandoeningen. 01/11/2002 - 31/10/2004

        Abstract

        Gelieve aan te vullen a.u.b.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Ontwikkeling van Milieudiagnostica gebaseerd op Toxicogenomics en Bio-informatica. 01/10/2002 - 30/09/2006

        Abstract

        In het huidige voorstel worden verschillende ontluikende technologiën toegepast en geïntegreerd om innovatieve, gevoelige en discriminerende instrumenten voor de milieutoxicologie te vormen: DNA-array technologie en bio-informatica. Het globale perspectief van het huidige voorstel is de ontwikkeling van een expertsysteem gekoppeld aan een bio-informaticaplatform dat een onderscheid kan maken in het werkingsmechanisme van de stoffen op basis van het genexpressieprofiel dat wordt geïnduceerd in in vitro-celsystemen. Dit model zal worden ontwikkeld voor een zeer uiteenlopende groep van contaminanten. Initieel zal een expertsysteem worden ontwikkeld voor stoffen die structureel niet verwant zijn en met een gekend werkingsmechanisme. Dit model zal dan worden geëvalueerd op zijn robuustheid (hoe herkent het systeem reeds gekende stoffen?), zijn correcte resultaten (hoe worden stoffen met hetzelfde werkingsmechanisme geklasseerd?) en zijn discriminerend vermogen (hoe goed worden stoffen met theoretisch verschillende werkingsmechanismen herkend?). Indien het bio-informatica-expertsysteem in staat is uiteenlopende chemicaliën te klasseren zal geëvalueerd worden hoe goed het model chemicaliën kan onderscheiden die een sterk verwant werkingsmechanisme hebben. Hiervoor zal specifiek getracht worden om voor endocriene verstoorders het expert systeem te verfijnen tot een model dat het finaal mogelijk maakt om structureel verwante chemicaliën snel te evalueren.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van nieuwe genen verantwoordelijk voor preseniele dementie. 01/10/2002 - 30/09/2004

        Abstract

        In dit project gaat de aandacht voornamelijk uit naar de identificatie van nieuwe genetische factoren verantwoordelijk voor neurodegeneratieve dementies. Met behulp van familie- en populatie gebaseerd patiëntenmateriaal worden zowel nieuwe causale dementie genen, als genetische variaties verantwoordelijk voor een predispositie voor dementie opgespoord. Het labo beschikt over 10 autosomaal dominante families met klinisch gediagnosticeerde Alzheimer dementie (AD), afkomstig uit een grote Nederlandse epidemiologische studie. Nadat in deze families mutaties in de gekende AD-genen worden geëxcludeerd, toonden we aan dat 2 families (F1083 en F1270) in staat zijn om onafhankelijk van elkaar tot significante genetische koppeling te leiden. Op een totaal van 66 stalen werd vervolgens een genomische zoektocht uitgevoerd met 400 microsatelliet merkers verspreid over het volledige genoom op een gemiddelde onderling afstand van 10 cm.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van biomerkers voor bipolaire aandoening aan de hand van suppressieve subtractie hybridisatie. 01/10/2002 - 30/09/2004

        Abstract

        Bipolaire aandoening (BP) is een ernstige psychiatrische aandoening die gekarakteriseerd wordt door episoden van manie en episoden van depressie. De aandoening is nefast voor zowel patiënt als omgeving, gemiddeld 10 ' 20% van de patiënten sterven voortijdig door zelfmoord. BP heeft een `lifetime prevalence' van 0,5 ' 1,5% en een significante genetische component voor deze aandoening werd aangetoond met familie-, tweelingen- en adoptiestudies. Met behulp van koppelingsanalyses en associatiestudies werden reeds verschillende gevoeligheidsloci en 'genen geïdentificeerd maar tot op heden brachten deze nog geen causaal gen op. Het grootste probleem van deze aandoening ligt bij de behandeling. De evaluatieperiode van voorgeschreven medicatie bij een depressieve fase ligt tussen de 4 tot 6 weken, waarna een andere behandeling kan uitgeprobeerd worden wanneer de vorige ineffectief bleef. In 20% van de gevallen kan er geen effectieve medicatie gevonden worden binnen de 2 ' 3 jaar. Daarenboven kunnen `moodstabilisers' zoals lithium, carbamazepine en valproaat maar geëvalueerd worden wanneer ze ineffectief blijken te zijn, wanneer de patiënt hervalt in een episode van stemmingsstoornis. Het doel van dit project is het ontdekken van `biomarkers' voor BP, welke op basis van een typerende differentiële genexpressie een onderscheid kunnen maken tussen patiënt en controle. Daaropvolgend zullen deze `biomarkers' gebruikt worden om een onderscheid te maken tussen de verschillende subtypen en de verschillende affectieve fasen van deze aandoening. Deze `biomarkers' zullen bekomen worden door een Suppressieve Subtractie Hybridisatie (SSH) van post mortem hippocampaal en frontale kwab weefsel, totaal bloed en lymphoblast cellijnen. De analyse van deze subtractieve banken zullen resulteren in een lijst van differentieel geëxpresseerde genen tussen patiënt en controle. Met deze informatie zullen er antwoorden gezocht worden naar vragen zoals: Welke genen participeren in de pathways van de aandoening? Wat zijn de differentieel geëxpresseerde genen tussen patiënt en controle, de verschillende subtypen en de verschillende affectieve fasen? Welke associaties zijn er tussen de genexpressie van de verschillende genen en wat zijn de parallellen tussen bloed en de hersenen?

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Moleculaire genetica en celbiologie. 01/01/2002 - 31/12/2006

        Abstract

        Dit netwerk voorstel heeft als hoofd thema de Moleculaire genetica en celbiologie van erfelijke ziekten bij de mens. Dit netwerk verenigt 11 excellente onderzoeksgroepen werkzaarn op de Universiteit Antwerpen rond moleculaire genetica vam ziekten zoals Alzheimer dementia, psychiatrische ziekten, mentale retardatie, perifere neuropathieen, doofheid en botziekten. Het beschikbaar komen van de mens genoom sequentie vooziet niet alleen moleculaire genetici in een aantal nieuwe instrumenten (bv. Bio-informatica, SNPs, etc.), die hun werk versnellen, maar veroorzaakt ook een verschuiving naar functionele analyses van de respectievelijke ziektegenen. De post genoom era vereist dan ook de integratie van 'high-throughput' analyse technieken en bio-informatica, maar eveneens het samengaan met excellente celbiologie groepen in het netwerk werkzaam op andere Belgische universtiteiten.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Gentherapie : van gentransfer tot klinische toepassingen. 01/01/2002 - 31/12/2006

        Abstract

        Gentherapie is een experimentele therapie die binnen afzienbare tijd een belangrijke plaats zal innemen in de moderne geneeskunde. Deze WOG heeft tot doel om Vlaamse en Belgische laboratoria die een bewezen expertise hebben op het gebied van gentransfer en gentherapie, te bundelen in een netwerk om de interactie tussen de onderzoekspartners te verhogen en de complementariteit tussen de partners optimaal te benutten om alzo met de grotere buitenlandse onderzoeksgroepen te kunnen wedijveren op dit competitief gebied. De werkprogramma's zullen zowel fundamentele als toegepaste aspecten van gentherapie behandelen en zullen uiteindelijk bijdragen tot de uitbouw van een gezamenlijk wetenschappelijk gentherapie-forum in Vlaanderen en in België.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Dotatiekrediet VIB8: Departement Moleculaire Genetica. 01/01/2002 - 31/12/2006

        Abstract

        Het Departement voor Moleculaire Genetica beschikt over expertise in de analyse van complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Al deze ziekten zijn multifactorieel wat betekent dat hun expressie afhankelijk is van de interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. In sommige van deze ziekten is het overervingspatroon mendeliaans (bvb. CMT) met gendefecten in één gen. In andere ziekten kan slechts een kleine fractie van patiënten verklaard worden door genetische factoren. In deze groep werden verschillende families geïdentificeerd met een mendeliaanse overerving (= monogenische component). In de meerderheid van de patiënten wordt de expressie van de ziekte gemoduleerd door complexe gen-gen en gen-omgeving interacties. Onze belangrijkste doelstellingen zijn de identificatie van nieuwe moleculaire mechanismen voor het ontstaan van deze ziekten en voor een efficiëntere behandeling van deze ziekten. Wij gebruiken verschillende genetische methoden om genen (causale genen) en risicofactoren (susceptibiliteitspolymorfismen) te identificeren gebaseerd op moleculair genetische en genetisch epidemiologische studies. De bijdrage van een ziektegen wordt geschat in populatie en hospitaal gebaseerde groepen van patiënten in relatie tot andere genen en omgevingsfactoren. De biologische relevantie van mutaties en polymorfismen wordt onderzocht in cellulaire systemen (bvb. stabiele cDNA transfectanten) en in muismodellen. Deze modellen laten ons toe om het effect van deze mutaties en polymorfismen op de normale functie van het genproduct te begrijpen. Bovendien kunnen de geobserveerde biologische fenomenen direct vergeleken worden met deze in patiënten. Tenslotte, kunnen deze modellen gebruikt worden om behandelingswijzen uit te testen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Identificatie van genen voor affectieve stoornissen : een familie gebaseerde aanpak. 01/01/2002 - 31/12/2005

        Abstract

        In het laboratorium voor Moleculaire Genetica aan de Universiteit Antwerpen (UIA) werd in 1989 gestart met het genetisch onderzoek van affectieve stoornissen. Het doel was en is nog steeds het identificeren van genen betrokken in manisch depressieve psychose of bipolaire stoornis (BP) en recurrente depressie of unipolaire stoornis (UP). Bij de start van dit onderzoek was het helemaal niet evident dat genen konden . geïdentificeerd worden als gevolg van de op dat moment beschikbare methoden en de complexiteit van de aandoening. In de loop der jaren werd in ons laboratorium gebruik gemaakt van verschillende methoden, zoals: 1) positionele kloneringstechnieken uitgaande van multiplex families, 2) associatie studies van functionele kandidaatgenen in patiënten/controle populaties, 3) ontwikkeling van nieuwe technologieën ter identificatie van genen geassocieerd met geëxpandeerde triplet herhalingen, 4) genetische analyse van temperament dimensies als susceptibiliteitsfactoren voor affectieve stoornissen (zie bibliografie van Promotor-woordvoerder). Alhoewel er veel vooruitgang geboekt werd over de jaren heen, dient gezegd te worden dat er geen grote doorbraken werden gerealiseerd: tot op heden werd nog door ons nog door andere onderzoeksgroepen een majeur gen geïdentificeerd met betrekking tot affectieve stoornissen en andere vormen van psychiatrische aandoeningen zoals bijvoorbeeld schizofrenie. Om deze reden is het dan ook belangrijk lessen te trekken uit de fouten die werden gemaakt in het verleden en om tegelijkertijd optimaal gebruik te maken van enerzijds de nieuwe mogelijkheden die geboden worden door de grote kollekties van goed gedefinieërde families en patiënten/controle populaties waarover we beschikken en anderzijds gebruik te maken van nieuwe methodologieën en technologieën die momenteel beschikbaar zijn, teneinde succesvol te zijn in de nabije toekomst.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Onderzoek naar neurologische ziekten: een moleculair genetische benadering. 01/01/2002 - 31/12/2004

        Abstract

        We beogen nieuwe genen te identificeren voor de ziekte van Alzheimer, epilepsie en Charcot-Marie-Tooth neuropathie door gebruik te maken van verschillende moleculair genetische technieken. Ziekteverwekkende genen worden geïdentificeerd door genomische zoektochten uit te voeren in informatieve families die niet kunnen verklaard worden door mutaties in gekende genen. Genotype/fenotype correlaties worden gemaakt op basis van klinische, neurofysiologische en neuropathologische gegevens. In vitro studies zullen uitgevoerd worden met nieuwe mutaties in gekende of nieuw geïdentifceerde genen. Inspanningen zullen geleverd worden voor het aanmaken van transgene muismodellen door het genereren van enerzijds constructen met mutaties die aanleiding geven tot zeer ernstige fenotypes en/of anderzijds multipele transgene modellen. De identificatie van genen verantwoordelijk voor neurologische ziekten is een belangrijke stap voor het begrijpen van de fundamentele biologische processen ter hoogte van het centraal en perifeer zenuwstelsel.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

        Toelage voor zware apparatuur : BIOMEK FX 01/01/2002 - 31/12/2002

        Abstract

        De Biomek FX is ontworpen voor hoge doorvoer toepassingen zoals daar zijn: PCR set-up; seqeuncing set-up en purificatie; plasmide isolatie; set-up van genotyperingsreacties; streptavidine/biotine gebaseerde scheidingstechnieken en reformateren van 96 en 384 well platen.

        Onderzoeker(s)

        Onderzoeksgroep(en)

          Analyse van variabele genexpressie in het kader van de genetische etiologie van complexe hersenziekten. 01/10/2001 - 30/09/2004

          Abstract

          Complexe ziekten representeren een groep van aandoeningen met een overeenkomstig klinisch beeld maar een heterogene etiologie die te wijten is aan een interactie van genetische en omgevingsfactoren. Studies hebben aangetoond dat onafhankelijk van causale mutaties, variaties in regulatieve- gebieden leidend tot variabele genexpressie van een functioneel kandidaatgen, een sleutelrol kunnen spelen in de ontwikkeling van complexe ziekten. De doelstelling van dit project is de identificatie en karakterisatie van functionele variaties in regulatieve sequenties in functie van susceptibiliteit voor complexe aandoeningen, en meer specifiek voor Alzheimer dementie (AD) en manisch depressieve psychose of bipolaire stoornis (BP). Het effect op transcriptieregulatie en factoren betrokken in allel-specifieke genexpressie zullen bestudeerd worden met behulp van luciferase-reportergenanalyses, electroforetische mobiliteitsveranderingsanalyse (EMSA), DNaseI footprinting (DF), databankanalyse en vergelijkend promotoronderzoek. De -functionaliteit van kandidaat factoren zal getest worden via competitieve EMSA en DF experimenten. Interferentie- en protectieassays alsook systematische mutatieanalyse kunnen verder aanwijzingen geven over de nucleotiden betrokken in de DNA-eiwit interactie. Indien het een onbekend element betreft dient het gen coderend voor het overeenkomstig DNA bindend eiwit gekloneerd te worden via opzuivering van het eiwit, gevolgd door massaspectrometrie, sequentiebepaling, databankanalyses en expressie-klonering. Op dit ogenblik worden de EOAD-gerelateerde PSENI promotor variaties geanalyseerd volgens de hierboven beschreven strategie. Wanneer deze strategie geoptimaliseerd is en succesvol blijkt voor de analyse van de PSENI promotor variaties zal deze verder toegepast worden voor nieuwe kandidaatgenen voor AD en BP.

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Moleculair genetisch onderzoek van persoonlijkheidskenmerken in relatie tot complexe multifactoriële psychiatrische aandoeningen : bipolaire stoornis en majeure depressie. 01/10/2001 - 29/02/2004

          Abstract

          Een nieuwe benadering om psychiatrische aandoeningen te bestuderen, is via het onderzoek van normale persoonlijkheidsfactoren. Zeer recent werd aangetoond dat persoonlijkheidsstoornissen het extreme uiteinde vertegenwoordigen van normale continu verdeelde persoonlijkheidskenmerken. Eerder werd al aangetoond dat de interactie tussen de verschillende aspecten van persoonlijkheid het risico op een depressie kan beïnvloeden. Dit is zeer belangrijk voor het genetisch onderzoek van psychiatrische aandoeningen. Zo kan het onderzoek van normale persoonlijkheids-kenmerken indicaties geven over mogelijke kandidaatgenen voor psychiatrische aandoeningen, zoals manisch-depressieve psychose. Enkele voordelen van het werken met normale kenmerken zijn de mogelijkheid tot een grotere, systematische screening van een populatie en grotere uniformiteit in het fenotype. In onze studie werd een Noord-Zweedse populatie van 2400 gezonde personen gescreend met een persoonlijkheidsvragenlijst. Uit de normaal verdeelde distributie worden de extreem-hoog en 'laag scorende individuen geselecteerd voor de genotypering van kandidaatgenen uit de dopaminerge, serotonerge en hormonale pathways. Genen die een positieve associatie aantonen met een persoonlijkheidstrek, worden vervolgens getest op een populatie van depressieve patiënten en controles

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

          Moleculair genetische analyse van epilepsiesyndromen. 01/10/2001 - 30/09/2003

          Abstract

          Epilepsie is een zeer frequente neurologische aandoening met een prevalentie van 0.5 % in westerse populaties. Epilepsie omvat dan ook een zeer heterogene groep van aandoeningen. Bij sommige van deze varianten spelen erfelijke factoren een belangrijke rol. Ondertussen zijn een twintig-tal genetische loci in kaart gebracht en werden er meerdere genen gecloneerd waarin mutaties aanleiding geven tot epilepsie. In dit project beogen we nieuwe loci te vinden voor diverse epilepsiesyndromen. Daarna worden de betrokken genen gecloneerd. Mutatie-analyses van de gekende genen worden uitgevoerd in patiënten met diverse epilepsie phenotypes om genotype-phenotype correlaties te maken

          Onderzoeker(s)

          Onderzoeksgroep(en)

            Identificatie en karakterisatie van genen betrokken bij neurodegeneratieve dementies. 01/10/2001 - 31/12/2002

            Abstract

            De bedoeling van dit project is de identificatie van genetische variaties die zowel pathologische (dementie) als normale (geheugen) cognitieve fenotypes beïnvloeden. De achterliggende idee is dat genetische factoren die normale geheugenprestaties bepalen, eveneens aan de basis van dementie fenotypes liggen. In deze studie wordt getracht via deze alternatieve weg van normale fenotypes toegang te krijgen tot de erfelijke component van dementie, de ziekte van Alzheimer in het bijzonder. Voor beide fenotypes wordt beroep gedaan op grootschalige epidemiologisch verzamelde populaties uit Nederland en Zweden.

            Onderzoeker(s)

            Onderzoeksgroep(en)

              Etiologie van spinocerebellaire ataxie type 7 op basis van cellulaire en diermodellen : correlatie met neuropathologie. 01/01/2001 - 31/12/2004

              Abstract

              Dit project heeft als doel om de dysfunctie van het ataxin-7 in relatie tot de SCA7 pathofysiologie beter te leren begrijpen door in situ (autopsie materiaal), in vitro (cellulaire modellen) en in vivo (diermodellen) studies. 1) In situ studies: relatie tot de pathofysiologie: We willen de relatie onderzoeken tussen ernst van de ziekte, neuropathologie en het aantal nucleaire inclusies aanwezig in aangetast weefsel., 2) In vitro studies: cellulaire modellen: Cellulaire modellen zullen aangemaakt worden door transiënte transfecties van neuronale en niet neuronale cellijnen met een tagged SCA7 cDNA, 3) In vivo studies: transgene muizen: Twee verschillende transgene muismodellen zullen aangemaakt worden gebruikmakende enerzijds van een genomisch construct en anderzijds van de ataxine-7 cDNA.

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

              Moleculaire celbiologie en genetica van geheugen en leerprocessen.(Sabbatical/deel BOF/UIA) 01/01/2001 - 31/12/2001

              Abstract

              Recente studies hebben bijgedragen tot het begrijpen van de cellulaire en moleculaire basis van geheugen, zowel het korte (transiënt) als het lange (permanent) geheugen. Recente technieken uit de moleculaire biologie hebben toegelate het geheugen proces te bestuderen op moleculair niveau gebruikmakende van induceerbare en conditionele `targetting' in muizen waarbij een eiwit betrokken in het proces vn geheugen vorming of geïnactiveerd wordt in specifieke cellen of geïnduceerd wordt tijdens of juist na het leerproces in de muis. Het doel van dit project is het verwerven van een grondige kennis van moleculaire celbiologie en genetica van geheugen en leerprocessen en de instrumenten die nodig zijn om deze leerprocessen te onderzoeken en dit in de onderzoeksgroep van Mark Mayford, SCRIPPS, San Diego (La Jolla). Deze kennis zal vertaald worden naar het moleculair genetisch onderzoek van normaal geheugen, ouderdomsgerelateerd geheugen en dementie bij de mens in het laboratorium Moleculaire Genetica, UIA.

              Onderzoeker(s)

              Onderzoeksgroep(en)

                Moleculaire celbiologie en genetica van geheugen en leerprocessen.(Sabbatical/ deel FWO) 01/01/2001 - 31/12/2001

                Abstract

                Recente studies hebben bijgedragen tot het begrijpen van de cellulaire en moleculaire basis van geheugen, zowel het korte (transiënt) als het lange (permanent) geheugen. Recente technieken uit de moleculaire biologie hebben toegelate het geheugen proces te bestuderen op moleculair niveau gebruikmakende van induceerbare en conditionele `targetting' in muizen waarbij een eiwit betrokken in het proces vn geheugen vorming of geïnactiveerd wordt in specifieke cellen of geïnduceerd wordt tijdens of juist na het leerproces in de muis. Het doel van dit project is het verwerven van een grondige kennis van moleculaire celbiologie en genetica van geheugen en leerprocessen en de instrumenten die nodig zijn om deze leerprocessen te onderzoeken en dit in de onderzoeksgroep van Mark Mayford, SCRIPPS, San Diego (La Jolla). Deze kennis zal vertaald worden naar het moleculair genetisch onderzoek van normaal geheugen, ouderdomsgerelateerd geheugen en dementie bij de mens in het laboratorium Moleculaire Genetica, UIA.

                Onderzoeker(s)

                Onderzoeksgroep(en)

                  VIB-Identification of novel genes for AD : a population based approach. 01/11/2000 - 31/10/2002

                  Abstract

                  Onderzoeker(s)

                  Onderzoeksgroep(en)

                    VIB-Genetic and phenotypical analysis of Alzheimer's disease. 01/11/2000 - 31/10/2001

                    Abstract

                    Gelieve aan te vullen a.u.b.

                    Onderzoeker(s)

                    Onderzoeksgroep(en)

                      Moleculaire genetische analyse van Alzheimer dementie. 01/10/2000 - 30/09/2003

                      Abstract

                      Momenteel zijn er 3 genen gekend die, wanneer ze gemuteerd zijn, preseniele Alzheimer dementie (AD) veroorzaken. Seniele AD wordt ten minste gedeeltelijk veroorzaakt door genetische factoren, al dan niet in combinatie met omgevingsfactoren. De momenteel gekende causale AD-genen en genetische risicofactoren kunnen niet alle gevallen van AD verklaren. Het doel van dit project is het identificeren van nieuwe causale genen in autosomaal dominante AD-families, en genetische risico- en protectiefactoren in complexe familiale en niet-familiale vormen van AD.

                      Onderzoeker(s)

                      Onderzoeksgroep(en)

                        Genomische zoektocht naar genen die een rol spelen in de ziekte van Alzheimer. 01/10/2000 - 30/09/2002

                        Abstract

                        De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest frequente vorm van seniele dementie, en de meest frequente doodsoorzaak in westerse samenlevingen. AD wordt ten minste gedeeltelijk veroorzaakt door genetische factoren en in sommige gevallen segregeert AD als een monogenische, autosomaal-dominante aandoening in families. In 18 tot 50% van deze monogenische gevallen werden mutaties geïdentificeerd in het gen voor het ß-amyloïde precursorproteïne (APP), preseniline-1 (PSEN1) en preseniline-2 (PSEN2). Het doel van dit project is om met behulp van positionele kloneringtechnieken nieuwe genen te identificeren die in gemuteerde staat verantwoordelijk zijn voor autosomaal-dominante AD.

                        Onderzoeker(s)

                        Onderzoeksgroep(en)

                          Wisselwerking tussen erfelijke en omgevingsfactoren in de ziekte van Parkinson. 01/10/2000 - 30/09/2001

                          Abstract

                          De ziekte van Parkinson wordt vermoedelijk veroorzaakt door een neurotoxische invloed op een kwetsbare substantia migra. Het onderzoek omvat het opsporen van risico factoren van de ziekte.

                          Onderzoeker(s)

                          Onderzoeksgroep(en)

                            Transgene technologie voorde functionele analyse van eukaryote genen. 01/01/2000 - 31/12/2003

                            Abstract

                            Het voorgestelde project heeft als doel binnen een wetenschappelijk kontekst een centrale transgene eenheid op te richten binnen de Universiteit Antwerpen. Deze eenheid staat in voor de aanmaak van transgene en knock-out diermodellen,weefsels en cellen. De transgene technologie zal worden toegepast voor de functionele studie van : Genen betrokken bij de osteo/chondrogene differentiatie (Ecm1,Itm2a); Genen betrokken bij de pathogenese van affectieve stoornissen; Genen koderend voor K+ ion kanaaleiwitten .

                            Onderzoeker(s)

                            Onderzoeksgroep(en)

                              Identificatie van genen en genetische factoren die een rol spelen in epilepsie. 01/01/2000 - 31/12/2003

                              Abstract

                              Slechts de laatste jaren is het besef gegroeid dat erfelijke factoren een belangrijke rol spelen bij verscheidene vormen van epilepsie. Familie onderzoek liet toe nieuwe entiteiten te definiëren. Via moleculair genetisch onderzoek is men er in geslaagd in enkele grote stambomen het gendefect te lokaliseren binnen het menselijke genoom. Momenteel zijn er een twintigtal loci gekend. Het onderligggende gendefect is slechts in een viertal varianten gekend. De identificatie van andere gendefecten zal bijdragen tot een beter begrip van de fysiopathologie van epileptische aanvallen, laat toe te bestuderen hoe het brein epileptisch wordt en verder kunnen de effecten van bestaande en nieuw te ontwerpen anti-epileptica getest worden op nieuwe cellulaire modellen en transgene dieren.

                              Onderzoeker(s)

                              Onderzoeksgroep(en)

                              Studie van degeneratie processen in erfelijke zenuwziekten. 01/01/2000 - 31/12/2000

                              Abstract

                              De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is één van de meest frequente erfelijke neuromusculaire ziekte. De patiënten vertonen een handicap, zelfs op vrij jonge leeftijd. Voor deze aandoening bestaat er momenteel geen efficiënte behandeling. De ziekte wordt gekenmerkt door een genetische heterogeniteit, en het vinden van de genetische oorzaak van de verschillende varianten is van belang voor de latere ontwikkeling van een therapeutische behandeling. De informatie die verkregen wordt uit de gekende ziektegenen kunnen ook een rol spelen in het onderzoek van andere neurologische aandoeningen. CMT bestaat uit twee belangrijke entiteiten, de demyeliniserende CMT1 en de axonale CMT2. Voor de axonale vorm werden loci gevonden, maar tot op heden werden geen ziekteverwekkende genen en mutaties geïdentificeerd. In dit project zullen twee grote CMT2 families onderzocht worden door middel van moleculair genetische technieken en positionele klonering met als doel de ziekteverwekkende genen op te sporen.

                              Onderzoeker(s)

                              Onderzoeksgroep(en)

                                Genetisch, functioneel, klinisch en anatomopathologisch onderzoek van erfelijke perifere zenuwziekten. 06/12/1999 - 30/09/2002

                                Abstract

                                De perifere zenuwziekten behoren tot de meest frequente neuromusculaire aandoeningen en komen voor in populaties met een verschillende ethnische achtergrond. Wegens de genetische heterogeniteit van HMSN, HMN en HSN, stellen zich vaak diagnostische problemen. Verder is de expressie soms erg variabel, gaande van bijna geen symptomen tot ernstige spierzwakte, atrofie en misvormingen van handen en voeten. Sommige patiënten vertonen reeds vroegtijdig een belangrijke handicap en worden rolstoel afhankelijk. De identificatie van de verantwoordelijke mutaties in diverse genen vormt een belangrijke hulp bij de diagnostiek van patiënten met erfelijke perifere zenuwaandoeningen. Genotype/fenotype correlaties vormen de basis voor selectie van specifieke mutaties waarvan de functionele weerslag onderzocht wordt in cellulaire- of transgene diermodellen. Dit project heeft als doel nieuwe loci, genen en ziekte verwekkende mutaties op te sporen voor verschillende erfelijke perifere zenuwziekten, om toe te laten efficiente therapeutische middelen te ontwikkelen.

                                Onderzoeker(s)

                                Onderzoeksgroep(en)

                                  Detectie, identificatie en classificatie van genen in de analyse van genoomsequenties; 01/10/1999 - 30/09/2002

                                  Abstract

                                  De volledige genoomsequentie is reeds gekend voor verschillende organismen, en deze van verscheidene andere bijna. De bedoeling van dit project is het zoeken en classifi'ren van mogelijke coderende stukken, en de opheldering van hun structuur en functie. De gelijkenis tussen de verschillende gepostuleerde coderende sequenties kan worden berekend met behulp van verschillende score methoden. De bekomen scores zullen gebruikt worden voor de detectie van groepen of families van genen. Met behulp van alignementen en andere sequentie-analyse methoden zal de structuur en functie van deze families nader onderzocht worden.

                                  Onderzoeker(s)

                                  Onderzoeksgroep(en)

                                    Moleculair genetische analyse van complexe pathologische en normale cognitieve fenotypes. Identificatie van genetische variaties betrokken bij dementie en geheugen. 01/10/1999 - 30/09/2001

                                    Abstract

                                    De bedoeling van dit project is de identificatie van genetische variaties die zowel pathologische (dementie) als normale (geheugen) cognitieve fenotypes beïnvloeden. De achterliggende idee is dat genetische factoren die normale geheugenprestaties bepalen, eveneens aan de basis van dementie fenotypes liggen. In deze studie wordt getracht via deze alternatieve weg van normale fenotypes toegang te krijgen tot de erfelijke component van dementie, de ziekte van Alzheimer in het bijzonder. Voor beide fenotypes wordt beroep gedaan op grootschalige epidemiologisch verzamelde populaties uit Nederland en Zweden.

                                    Onderzoeker(s)

                                    Onderzoeksgroep(en)

                                      Moleculair genetisch onderzoek van persoonlijkheidskenmerken in relatie tot complexe multifactoriële psychiatrische aandoeningen : bipolaire stoornis en majeure depressie. 01/10/1999 - 30/09/2001

                                      Abstract

                                      Een nieuwe benadering om psychiatrische aandoeningen te bestuderen, is via het onderzoek van normale persoonlijkheidsfactoren. Zeer recent werd aangetoond dat persoonlijkheidsstoornissen het extreme uiteinde vertegenwoordigen van normale continu verdeelde persoonlijkheidskenmerken. Eerder werd al aangetoond dat de interactie tussen de verschillende aspecten van persoonlijkheid het risico op een depressie kan beïnvloeden. Dit is zeer belangrijk voor het genetisch onderzoek van psychiatrische aandoeningen. Zo kan het onderzoek van normale persoonlijkheids-kenmerken indicaties geven over mogelijke kandidaatgenen voor psychiatrische aandoeningen, zoals manisch-depressieve psychose. Enkele voordelen van het werken met normale kenmerken zijn de mogelijkheid tot een grotere, systematische screening van een populatie en grotere uniformiteit in het fenotype. In onze studie werd een Noord-Zweedse populatie van 2400 gezonde personen gescreend met een persoonlijkheidsvragenlijst. Uit de normaal verdeelde distributie worden de extreem-hoog en 'laag scorende individuen geselecteerd voor de genotypering van kandidaatgenen uit de dopaminerge, serotonerge en hormonale pathways. Genen die een positieve associatie aantonen met een persoonlijkheidstrek, worden vervolgens getest op een populatie van depressieve patiënten en controles

                                      Onderzoeker(s)

                                      Onderzoeksgroep(en)

                                        Kloneren van genen voor manisch depressieve psychose uitgaande van geëxpandeerde trinucleotide sequenties. 01/10/1999 - 30/09/2001

                                        Abstract

                                        Dit project heeft tot doel het isoleren en karakteriseren van genen die trinucleotide herhalingen bevatten. Hiertoe wordt gestart vanuit twee soorten uitgangsmateriaal: totaal genomisch DNA enerzijds en gecloneerde sequenties anderzijds De isolatie van triplet herhalingen uit totaal genomisch DNA zal gebeuren door middel van reeds bestaande technieken, zoals bijvoorbeeld de DIRECT methode. Tevens zullen ook nieuwe technieken, gebaseerd op hybridisatie, worden geimplementeerd. ln het geval van gecloneerde sequenties zal vertrokken worden van cDNA- en regio specifieke genomische banken, alsook van YACs die afgetast worden voor de aanwezigheid van triplet herhalingen.

                                        Onderzoeker(s)

                                        Onderzoeksgroep(en)

                                          Ontwikkeling van cellulaire modelsystemen voor de studie van de biologische (dis)functie van genen, betrokken in dementie en geheugen. 01/10/1999 - 28/02/2001

                                          Abstract

                                          Dit project heeft als doel in vitro cellulaire modelsystemen te ontwikkelen voor dementie en geheugen. Hiertoe zullen wild type en mutante cDNAs van genen die een rol spelen in dementie en geheugen worden geïntroduceerd d.m.v. transfectie in neuronale en niet-neuronale cellijnen. Cellijnen die WT of mutant cDNA tot expressie brengen zullen dan met elkaar vergeleken worden. Een vergelijking met patiëntenmateriaal zal ook gemaakt worden, om artefacten te wijten aan overexpressie uit te sluiten. Dergelijke celsystemen zijn noodzakelijk om enerzijds voorbereidende studies te kunnen uitvoeren die moeten leiden tot een genezende therapie voor dementie en anderzijds om de normale geheugenfuncties evenals de mechanismen die aan de basis liggen van het ontstaan van dementie te bestuderen.

                                          Onderzoeker(s)

                                          Onderzoeksgroep(en)

                                            Genomische zoektocht naar genen die een rol spelen in de ziekte van Alzheimer. 01/10/1999 - 30/09/2000

                                            Abstract

                                            De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest frequente vorm van seniele dementie, en de meest frequente doodsoorzaak in westerse samenlevingen. AD wordt ten minste gedeeltelijk veroorzaakt door genetische factoren en in sommige gevallen segregeert AD als een monogenische, autosomaal-dominante aandoening in families. In 18 tot 50% van deze monogenische gevallen werden mutaties geïdentificeerd in het gen voor het ß-amyloïde precursorproteïne (APP), preseniline-1 (PSEN1) en preseniline-2 (PSEN2). Het doel van dit project is om met behulp van positionele kloneringtechnieken nieuwe genen te identificeren die in gemuteerde staat verantwoordelijk zijn voor autosomaal-dominante AD.

                                            Onderzoeker(s)

                                            Onderzoeksgroep(en)

                                              Identificatie van genen en genetische factoren die een rol spelen in Alzheimer dementie. 01/01/1999 - 31/12/2002

                                              Abstract

                                              In 40 tot 60% van de patiënten met Alzheimer dementie (AD) heeft de ziekte een genetische etiologie, waarbij in de meeste gevallen meerdere genen en omgevingsfactoren betrokken zijn. Drie genen (APP, PSENI en PSEN2) en 1 genetische risicofactor (APOE) werden geïdentificeerd.. Dit project streeft naar een verdere genetische analyse van AD. Nieuwe AD-genen zullen geïdentificeerd worden door genetische koppelingsstudies in families met autosomaal dominante AD. Risicogenen zullen geïdentificeerd worden door genetische associatiestudies in populaties van onverwante AD patiënten.

                                              Onderzoeker(s)

                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                VIB-Studie van genetische factoren in de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. 01/01/1999 - 31/12/2001

                                                Abstract

                                                Genetische factoren spelen een belangrijke rol in de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD), de meest frequente spongiforme encefalopathie bij mensen. Het gen voor het prion proteïne (PRNP) speelt een sleutelrol in de pathogenese van spongiforme encefalopathieën bij mensen en dieren. PRNP is betrokken in familiale, iatrogene sporadische vormen en nieuwe varianten van CJD. Naast PRNP kunnen andere genen betrokken zijn bij CJD, waarschijnlijk in interactie met PRNP en/of niet-genetische factoren zoals voeding en medische procedures. Het doel is om nieuwe genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij het risico tot het ontwikkelen van CJD.

                                                Onderzoeker(s)

                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                  VIB-Multicentre clinical trial in post concussional syndrome and determine apoE4 in the blood of patients. 01/01/1999 - 31/12/2000

                                                  Abstract

                                                  Een dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie om de efficiëntie en de veiligheid van piracetam bij de preventie en behandeling van postconcussioneel syndroom (PCS) wordt uitgevoerd. Daarnaast wordt de genetische predispositie van het APOE genotype tot de ontwikkeling van PCS onderzocht.

                                                  Onderzoeker(s)

                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                    Efficientie van gentransfer in humane dendritische cellen en hematopoietische stamcellen. 01/01/1999 - 31/12/2000

                                                    Abstract

                                                    Het hoofddoel van dit onderzoeksproject is nagaan hoe genetisch materiaal kan geintroduceerd en tot expressie kan gebracht worden enerzijds in dendritische cellen gegenereerd vanuit CD34+ progenitor cellen via niet virale transfectie en anderzijds in CD34++CD38- humane hematopoetische stamcellen via virale transductie.

                                                    Onderzoeker(s)

                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                      Erfelijke neuralgische amyotrofie (HNA): Identificatie van het genetisch defect door positionele klonering. 01/01/1999 - 31/12/1999

                                                      Abstract

                                                      Erfelijke neuralgische amyotrofie (HNA) is een autosomaal dominante zenuwziekte. HNA patiënten lijden een een pijnlijke neuropathie van de brachiale plexus, met spierzwakte en -atrofie. Dysmorfe kenmerken kunnen voorkomen maar segregeren niet altijd met het fenotype. We beschreven een grote HNA familie en vonden koppeling op chromosoom 17q24-q25 en definieerden een kandidaatgebied van 16 cM. Genetische analyse van 6 niewue HNA families laten ons toe het HNA kandidaatgebied te verfijnen tot 9.3 cM tussen de merkers D17S785 en D17S836. Een noord-amerikaanse groep vond een gebied dat overlapt met het onze en laat toe het HNA gebied verder te verfijnen tot 3.5 cM tussen D17S785 en D17S802. Daarbij konden we twee kandidaatgenen uitsluiten door middel van DNA sequentie-analyse in onze HNA families; een mogelijk sialyltransferase en de SFRS2 splicing factor. De doelstellingen van dit AFM project zijn: 1. constructie van een kloon contig van het laatste HNA gebied, 2. lokaliseren van positionele en functionele kanidaatgenen op de kloon contig, 3. identificatie van nieuwe genen in het HNA gebied, 4. mutatie-analyse van genen geïdentificeerd onder 2, en 3. door middel van directe DNA sequentiebepaling de ziekteverwekkende mutatie te identificeren in HNA patiënten.

                                                      Onderzoeker(s)

                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                        Onderzoek in het kader van moleculair genetische analyse van fenotypische karakteristieken: Identificatie van genetische variaties betrokken bij dementie en geheugen. 01/01/1999 - 30/09/1999

                                                        Abstract

                                                        De bedoeling van dit project is de identificatie van genetische variaties die zowel pathologische (dementie) als normale (geheugen) cognitieve fenotypes beïnvloeden. De achterliggende idee is dat genetische factoren die normale geheugenprestaties bepalen, eveneens aan de basis van dementie fenotypes liggen. In deze studie wordt getracht via deze alternatieve weg van normale fenotypes toegang te krijgen tot de erfelijke component van dementie, de ziekte van Alzheimer in het bijzonder. Voor beide fenotypes wordt beroep gedaan op grootschalige epidemiologisch verzamelde populaties uit Nederland en Zweden.

                                                        Onderzoeker(s)

                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                          Functioneel onderzoek van mutaties in het perifeer myeline proteine nul gen (PO) geassocieerd met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1. 01/10/1998 - 30/09/2002

                                                          Abstract

                                                          De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1, een aandoening van het perifeer zenuwstelsel, is genetisch heterogeen met loci op chromosoom 1, 17 en X. Wij identificeerden verschillende mutaties in het PO gen op chromosoom 1 in CMT1 patiënten.Het doel van dit project is een functionele analyse van PO-mutaties. Eerst zal een in vitro analyse uitgevoerd worden, in een later stadium zullen in vivo experimenten opgezet worden. De kennis over de pathogenese van CMT1 kan ons inzichten bijbrengen over het functioneren van het perifeer zenuwstelsel in het algemeen. Deze kennis is ook een eerste stap naar de ontwikkeling van een efficiente therapie. Transgene dieren kunnen hierbij gebruikt worden als modelsysteem voor menselijke neuropathieen om therapieen uit te testen.

                                                          Onderzoeker(s)

                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                            Wisselwerking tussen erfelijke en omgevingsfactoren in de ziekte van Parkinson. 01/10/1998 - 30/09/2000

                                                            Abstract

                                                            De ziekte van Parkinson wordt vermoedelijk veroorzaakt door een neurotoxische invloed op een kwetsbare substantia migra. Het onderzoek omvat het opsporen van risico factoren van de ziekte.

                                                            Onderzoeker(s)

                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                              Moleculair genetische analyse van de brachiale plexus neuropathie. 01/10/1998 - 30/09/2000

                                                              Abstract

                                                              HNA is een autosomaal dominante neuropathie, gekenmerkt door episoden van pijnaanvallen, spierverzwakking en sensorische stoornissen, veroorzaakt door een brachiale plexus neuritis. Een recente koppelingsstudie in twee Amerikaanse HNA families stelde een HNA locus voor op chromosoom 17q. Door segregatieanalyse van STR merkers in een Turkse HNA familie kon een koppelingsgebied van 16 cM afgebakend worden op 17q24-25. Het doel van dit project is de identificatie van het gen/de mutatie van HNA. Na verfijning van de HNA locus zal een fysische kaart van het minimale gebied opgesteld worden aan de hand van YACs. Deze regio zal gesubcloneerd worden in sCOGH cosmiden. Na exontrapping of directe cDNA selectie zullen de gevonden genen door mutatieanalyse onderzocht worden. De identificatie van het HNA gen zal leiden tot een groter inzicht in de ethiologie van HNA en aanverwante perifere neuropathieen. Hierdoor zal ook een diagnose van HNA patiënten en asymptomatische individuen mogelijk gemaakt worden.

                                                              Onderzoeker(s)

                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                In vitro studie naar de mogelijke invloed van preseniline mutaties op tau fosforylatie en celdood. 01/10/1998 - 30/09/2000

                                                                Abstract

                                                                De ziekte van Alzheimer (AD) is een fatale neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door een progressieve dementie. Pathologisch wordt de ziekte gekarakteriseerd door het voorkomen van extracellulaire plakken in het hersenparenchym en door het voorkomen van intraneuronale kluwens. Deze laatste zijn hoofdzakelijk opgebouwd uit het tau eiwit dat gehyperfosforyleerd is. Recent werden het preseniline-l (PS-1) en presenline-2 (PS-2) gen geidcntificeerd die, wanneer gemuteerd, AD veroorzaken. Het doel van dit IWETO project is een in vitro model te ontwikkelen dat toelaat te bestuderen hoe PS-1/2 mutaties bijdragen tot de AD pathogenese. Zo zullen we de mogelijke invloed van PS-1/2 op de fosforylatie van tau bestuderen. De intracellulaire Ca2+ concentratie zal gemeten worden in PS-1/2 cDNA getransfecteerde cellen.Tenslotte zullen we nagaan of apoptose (geprogrammeerde celdood) optreedt in PS-1/2 cDNA getransfecteerde cellen.

                                                                Onderzoeker(s)

                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                  Efficientie van gentherapie in menselijke hematopoietische cellen. 01/10/1998 - 30/09/2000

                                                                  Abstract

                                                                  Dit project beoogt na te gaan 1) in welke stamcel populaties transductie van genen leidt tot efficiente lange termijn expressie in de verschillende hematopoietische cellijnen (myeloid, T, B) en 2) welke hiertoe de meest efficiente methodologie is. Hiertoe zullen verschillende technieken van gentransfer getest worden (adeno associated virus of AAV, liposomen, lipofectine), evenals verschillende types promotoren (CMV, c-kit promotor, HSV-1 thymidine kinase promotor, CD34 promotor). De targetcellen voor gentherapie zullen in de eerste plaats primitieve CD34++ CD38- hematopoietische progenitorcellen zijn, waarvan het brede differentiatie potentieel evenals de expressie van getransduceerd genen zal nagegaan worden in pre-CFC assays (myeloid) en in fetale thymus orgaankulturen (SCID muizen).

                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                    Identificatie van genen die de vatbaarheid voor bipolaire spectrum stoornissen verhogen. 01/10/1998 - 30/11/1998

                                                                    Abstract

                                                                    Onze onderzoeksgroep heeft een 10 jaar lange ervaring in het onderzoek naar bipolaire spectrum stoornissen (BP). Dit project heeft tot doel om genen te identificeren die de vatbaarheid voor BP verhogen. Familie- en populatie-gebaseerde strategieën zullen worden toegepast, waarbij gebruik zal worden gemaakt van genetische technieken (genotyperingen) en van verschillende parametrische en niet-parametrische statistische methoden.

                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                      VIB-Studie naar de genetische en fysische analyse van genen verantwoordelijk voor de ziekte van Alzheimer. 01/04/1998 - 31/03/2000

                                                                      Abstract

                                                                      In 40 tot 60% van de patiënten met Alzheimer dementie (AD) heeft de ziekte een genetische etiologie, waarbij in de meeste gevallen meerdere genen en omgevingsfactoren betrokken zijn. Drie genen (APP, PSENI end PSEN2) en 1 genetische risicofactor (APOE) werden geïdentificeerd.. Dit project streeft naar een verdere genetische analyse van AD en de studie van genotype-fenotype correlaties. Nieuwc AD-genen zullen geïdentificeerd worden door genetische koppelingsstudies, risicogenen door genetische associatiestudies. De genotype-fenotype correlatie zal vooral toegespitst worden op ongewone AD-mutaties de we eerder identificeerden.

                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                        VIB-Klonering en identificatie van een stemmingsstoornisgen op chromosome 18q22 of elders in het genoom. 01/01/1998 - 31/12/2001

                                                                        Abstract

                                                                        Het project heeft tot doel het isoleren en karakteriseren van een gen verantwoordelijk voor stemminsstoornissen. Uitgaande van het kandidaatgebied op chromosome 18q22 werd een YAC contig opgesteld. Deze contig wordt gebruikt om regio specifieke triplet herhalingen te isoleren en nieuwe kandidaatgenen te vinden via exontrapping. Nieuwe tripletherhalingen worden getest op expansies en gekende en nieuwe kandidaatgenen worden geanalyseerd voor mutaties via directe cDNA sequencing. Eens het gen geïsoleerd is kan begonnen worden met het bepalen van de genomische structuur van het gen. Belangrijk hierbij is het bepalen van de intron-exon grenzen en de analyse en karakterisatie van de promoter regio.

                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                          Opsporen en cloneren van genen die voorbestemmen tot complexe neuropsychiatrische ziekten. 01/01/1998 - 31/12/2001

                                                                          Abstract

                                                                          Onze onderzoeksgroep heeft een l0 jaar lange ervaring in het onderzoek naar bipolaire stoornis (BP). De genetische analyse van BP is uiterst complex. Dit project heeft tot doel om binnen gezonde populaties genen te typeren die kenmerken van persoonlijkheid beinvloeden. Met behulp van de "Tri-dimentional Personality Questionnaire" en de "Temperament and Character Inventory" kunnen de 4 onafhankelijk overgeÙrfde temperamentdimensies (Novelty Seeking, Harm Avoidance, Persistence, Reward Depandence) gequantificeerd worden. Met behulp van "case-control" studies zal getracht worden om associaties te vinden tussen kandidaatgenen en temperamentdimensies, welke op hun beurt gecorreleerd zullen worden met complexe aandoeningen zoals BP.

                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                            Moleculair genetische analyse van normale fenotypische karakteristieken in relatie tot complexe multifactoriele ziekten van het centrale zenuwstelsel. 01/01/1998 - 31/12/2001

                                                                            Abstract

                                                                            Dit project heeft als doel genetische variaties te identificeren die geassocieerd zijn met geheugen en persoonlijkheid. De hypothese is dat deze normale genetische variaties, ofwel alleen ofwel in onderlinge combinaties, genetische predispositie loci zijn voor complexe multifactoriÙle ziekten, in dit geval de ziekte van Alzheimer en manisch depressieve psychose. Het voorgestelde project is een nieuwe en alternatieve benadering die moet toelaten genetische predispositie loci te identificeren voor complexe multifactoriÙle ziekten vertrekkende van genetische variaties gekoppeld aan normale fenotypische karakteristieken.

                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                              Moleculair genetisch en functioneel onderzoek van genen betrokken in erfelijke motorische en/of sensorische zenuwziekten. 01/01/1998 - 31/12/2000

                                                                              Abstract

                                                                              Het project heeft tot doel het isoleren en karakteriseren van het gen verantwoordelijk voor ADCAII (SCA7). Hiervoor worden YACs uit het minimale kandidaatgebied gesubcloneerd in de meervoudige exontrap cosmide vector sCOGH6. Hieruit worden cosmiden geïsoleerd die menselijk/CAG DNA bevatten. Deze worden dan getest voor de aanwezigheid van een CAG herhalingsexpansie die oorzakelijk is voor SCA7. Eens het gen geïsoleerd is kan begonnen worden met het bepalen van de genomische structuur van het gen. Belangrijk hierbij is het bepalen van de intron-exon grenzen en de analyse en karakterisatie van de promoter regio.

                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                VIB-Positionele klonering van Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2). 01/01/1998 - 31/12/1998

                                                                                Abstract

                                                                                De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is de meest frequente erfelijke aandoening van het perifeer zenuwstelsel. CMT type 2 is de neuronale vorm van CMT zonder afwijkingen aan de myelineschede. Voor CMT2 werden nog geen genen geidentificeerd. Dit project heeft als doel 1) gekende genetische loci bevestigen op chromosomen l, 3, 7 en X, 2) uitvoeren van een genomische zoektocht naar andere CMT2 loci in niet-gekoppelde CMT2 families, 3) samenstellen van fysische kaarten van de gekoppelde gebieden om genen te isoleren, 4) mutatieanalyse van positionele en functionele kandidaatgenen met als doel de ziekte verwekkende mutatie(s) op te sporen.

                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                  VIB-Europese samenwerking op het gebied van moleculaire genetica bij affectieve afwijkingen. 01/12/1997 - 30/11/2000

                                                                                  Abstract

                                                                                  In een geselecteerde Europese bipolaire en unipolaire depressie patiënten populatie zal nagegaan worden welke genetische factoren een mogelijke invloed hebben op de etiologie van de aandoening. Acht Europese centra zullen in een multidisciplinaire collaboratie een databank genereren met meer dan 1300 individuen, waarbij een aantal variaties of polymorfismen in kandidaatgenen of interessante chromosomale gebieden onderzocht worden middels associatie, affected sib pair of linkage analyse.

                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                    Moleculair genetische analyse van Alzheimer dementie. 01/10/1997 - 30/09/2000

                                                                                    Abstract

                                                                                    Momenteel zijn er 3 genen gekend die, wanneer ze gemuteerd zijn, preseniele Alzheimer dementie (AD) veroorzaken. Seniele AD wordt ten minste gedeeltelijk veroorzaakt door genetische factoren, al dan niet in combinatie met omgevingsfactoren. De momenteel gekende causale AD-genen en genetische risicofactoren kunnen niet alle gevallen van AD verklaren. Het doel van dit project is het identificeren van nieuwe causale genen in autosomaal dominante AD-families, en genetische risico- en protectiefactoren in complexe familiale en niet-familiale vormen van AD.

                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                      Lokalisatie en identificatie van het gen voor distale hereditaire motorische neuropathie type II. 01/10/1997 - 01/09/2000

                                                                                      Abstract

                                                                                      Distale hereditaire motor neuropathie (distale HMN) of de spinale vorm van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth is een motorisch ziektebeeld van het perifere zenuwstelsel. Een koppelingsanalyse in een grote Belgische familie met autosomaal dominante distale HMN type II toonde significante koppeling aan voor merkers gelegen in het 12q24 gebied. Een 13cM interval tussen D12S86 en D12S340 kon gekarakteriseerd worden als kandidaatgebied voor distale HMN II. Een fysische kaart van het kandidaatgebied zal geconstrueerd worden met het oog op het kloneren van het gen voor distale HMN II. Een aantal genen met een functie in het perifere zenuwstelsel zijn beschreven in het 12q23.1-q24 gebied. Deze genen zullen exact gelokaliseerd worden binnen het kandidaatgebied en indien ze potentiële kandidaatgenen zijn, zal een mutatie analyse verricht worden in de patiënten met behulp van methoden zoals directe sequentie analyse, Southern blotting, SSCP gel elektroforese en RT-PCR mutatie analyse. Indien geen mutaties in de beschreven kandidaatgenen of ESTs kunnen gedetecteerd worden, kunnen additionele genen binnen het kandidaatgebied geidentificeerd worden aan de hand van exon-trapping en cDNA selectie.

                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                        Kloneren van genen voor manisch depressieve psychose uitgaande van geëxpandeerde trinucleotide sequenties. 01/10/1997 - 30/09/1999

                                                                                        Abstract

                                                                                        Dit project heeft tot doel het isoleren en karakteriseren van genen die trinucleotide herhalingen bevatten. Hiertoe wordt gestart vanuit twee soorten uitgangsmateriaal: totaal genomisch DNA enerzijds en gecloneerde sequenties anderzijds De isolatie van triplet herhalingen uit totaal genomisch DNA zal gebeuren door middel van reeds bestaande technieken, zoals bijvoorbeeld de DIRECT methode. Tevens zullen ook nieuwe technieken, gebaseerd op hybridisatie, worden geimplementeerd. ln het geval van gecloneerde sequenties zal vertrokken worden van cDNA- en regio specifieke genomische banken, alsook van YACs die afgetast worden voor de aanwezigheid van triplet herhalingen.

                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                          In vitro functionele analyse van gendefecten verantwoordelijk voor preseniele Alzheimer dementie. 01/10/1997 - 30/09/1999

                                                                                          Abstract

                                                                                          Gendefecten voornamelijk in preseniline-genen, verantwoordelijk voor de Alzheimer dementie, zullen aan een functionele studie onderworpen worden. Hiertoe worden cdna transfecties uitgevoerd in verschillende cellijnen. Ook cellen van patiënten worden in cultuur gebracht. Het preseniline metabolisme in aanwezigheid van preseniline mutaties zal worden bestudeerd, evanals de mogelijke invloed van preseniline genen op het APP metabolisme.

                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                            VIB-Kloneren van geëxpanderende trinucleotide herhaling bevattende genen met mogelijke betrokkenheid in bipolaire stoornis. 01/08/1997 - 31/07/2000

                                                                                            Abstract

                                                                                            Een aantal studies hebben het bestaan aangetoond van klinische anticipatie in bipolaire affectieve stoornis. In het bijzonder in CNS aandoening, wordt het bestaan van anticipatie vaak verklaard door de aanwezigheid van geëxpandeerde trinucleotide DNA sequenties in of nabij genen. Het doel van deze collaboratieve studie is methodes te ontwikkelen voor het opsporen van trinucleotide expansies en deze te gebruiken in het isoleren van genetische risicofactoren voor bipolaire aandoening.

                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                              Genoomzoektocht naar de genen verantwoorelijk voor Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT 2). 01/04/1997 - 31/03/1999

                                                                                              Abstract

                                                                                              Dit project is een verlenging van een vorig project met als doel het gen of de genen op te sporen voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2) of de axonale vorm van CMT. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van hoog polymorfe DNA werkers in een genomische zoektocht. Zodra een lokalisatie gekend is, zullen moleculair genetische technieken gebruikt worden om het gen en de respectievelijke mutatie te identificeren.

                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                Genetische analyse van PS genen bij preseniele Alzheimer dementie. 01/04/1997 - 31/03/1998

                                                                                                Abstract

                                                                                                Mutaties in preseniline-1 zijn een frequente genetische oorzaak van familiale Alzheimer dementie (AD), in tegenstelling tot mutaties in preseniline-2, die zeldzaam zijn. Wij trachten realistische mutatiefrequenties te bepalen door een extensieve mutatieanalyse van de preseniline-genen uit te voeren in een unieke set van preseniele familiale en niet-familiale AD-patiënten, verkregen uit een Nederlandse populatiestudie van dementie. Onze mutatieanalyses kunnen ook nieuwe polymorfismes identificeren, die in genetische associatiestudies gebruikt kunnen worden.

                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                  Functionele analyse en localisatie van proteïnen betrokken in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. 01/01/1997 - 31/12/2001

                                                                                                  Abstract

                                                                                                  De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve vorm van dementie met fatale afloop die in 10% van de gevallen autosomaal dominant wordt overgeerfd. Momenteel werden 3 genen geidentificeerd die AD veroorzaken: het amyloid precursor proteine (APP), het preseniline-1 (PS-1) en presenline-2 (PS-2). Het doel van dit IWETO project is het metabolisme van de door deze genen gecodeerde eiwitten te onderzoeken en de relatie tussen AD-geassocieerde eiwitten (APP, AB amyloid, tau, PS-1/2) te bestuderen. Tevens zal de subcellulaire lokalisatie en de distributie van de AD-gerelateerde proteinen onderzocht worden in cellulaire systemen en in hersenen van AD-patiënten en controles. Vermits dit onderzoek een multidisciplinaire aanpak (biotechnologie, celcultuur, microscopie..) vereist is er een nauwe samenwerking tussen de diensten Neurogenetica en neuropathologie.

                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                    Moleculair genetisch en functioneel onderzoek van genen betrokken in erfelijke motorische en/of sensorische zenuwziekten. 01/01/1997 - 31/12/2000

                                                                                                    Abstract

                                                                                                    Het project heeft als doel genomische zoektochten te organiseren voor genen betrokken in de verschillende vormen van Charcot-Marie-Tooth neuropathie. Daarnaast zal onderzoek gedaan worden gebruikmakende van cellulaire en diermodellen naar de functie van de ziektegenen. Hierbij gaat onze speciale aandacht naar het myelene Po gen.

                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                      Isoleren en karakteriseren van kandidaatgenen voor chromosoom 14 gecodeerde preseniele Alzheimer dementie. 01/01/1997 - 31/12/1998

                                                                                                      Abstract

                                                                                                      Dit project heeft tot doel kandidaatgenen coderend voor preseniele Alzheimer Dementie in het chromosoom 14 afgebakende minimale kandidaat gebied te identificeren. Hiervoor zal eerst vertrekkende van de YAC-cantig een "minimal tiling path" op punt moeten worden gesteld. Uit dit "minimal tiling path" zullen genen geselecteerd worden dmv. de directe cDNA selectietechniek. Kandidaat cDNA's zullen aan een mutatieanalyse onderworpen worden met het oog op het identificeren van het AD3-gen.

                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                        Isoleren en karakteriseren van het chromosoom 14 gen coderend voor preseniele Alzheimer dementie. 01/01/1997 - 31/12/1998

                                                                                                        Abstract

                                                                                                        Het doel van dit project is het genomisch karakteriseren van het met chromosoom 14q24.3 gekoppelde preseniele Alzheimer dementie gen, PSEN1. Naast het bepalen van de genomische structuur van PSEN1 zullen een aantal technieken geoptimaliseerd worden om de promotor regio en regulerende sequenties van PSEN1 te isoleren en karakteriseren.

                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                          Cloneren van neuropathien, type 2 - distal HMN II. 01/01/1997 - 31/12/1997

                                                                                                          Abstract

                                                                                                          De distale hereditaire motorische neuropathie type II (distale HMN II) of de spinale vorm van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is een zeldzame perifere zenuwaandoening. In 1996 vonden we genetische koppeling op chromosoom 12q24 in een Belgische distale HMN II familie. Dit project heeft als doel het gendefect op te sporen dat verantwoordelijk is voor het distale HMN II fenotype. Voor het opstellen van een clone contig maken we gebruik van gist artificiele chromosomen (YACs), P1-faag afgeleide artificiele chromosomen (PACs), cosmiden, radiatie hybriden (RH) en gepulseerd veld gel electroforese (PFGE). Hierbij zullen ook positionele en functionele kandidaatgenen onderzocht worden op mogelijke mutaties.

                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                            Moleculair genetisch onderzoek van de neuropathie van Charcot-Marie-Tooth en verwante aandoeningen. 05/12/1996 - 05/12/1999

                                                                                                            Abstract

                                                                                                            Dit project heeft als doel het gen (of de genen) voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, type 2 - een aandoening van het perifere zenuwstelsel - te localiseren. Eens de localisatie is vastgesteld zullen we gebruik maken van moleculaire technieken om het gen en de genmutatie te identificeren.

                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                              VIB-Transgene muis en -ratmodellen voor de ziekte van Alzheimer. 01/11/1996 - 30/10/1999

                                                                                                              Abstract

                                                                                                              Het doel van deze studie is een transgeen muizenmodel te ontwikkelen voor de ziekte van Alzheimer, een progressieve vorm van dementie. Meestal komt AD sporadisch voor maar in 10 % van de gevallen wordt de ziekte autosomaal dominant overgeerfd. Drie AD-genen worden momenteel geidentificeerd: het amyloid precursor proteine (APP), preseniline- 1 (PS-1 ) en preseniline-2 (PS-2) gen. In de eerste plaats wordt gefocusseerd op het overexpresseren van mutant APP in de muis om zo de hypotllese te kunnen testen dat de vorming van Ab amyloid, een proteolytisch product van APP,een model te ontwikkelen, in specifieke hersengedeelten de primaire oorzaak is van de neurodegeneratie en als gevolg hiervan dementie. In tweede instantie kunnen PS-1 mutante muizen gecreeerd worden.

                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                Klinische, genetische en functionele analyse van periferale neuropathien : een geïntegreerde benadering. 01/11/1996 - 31/03/1999

                                                                                                                Abstract

                                                                                                                Dit project behelst een geconcerteerde onderzoeksactie waarin een 60-tal Europese laboratoria betrokken zijn die werken op klinische, genetische of functionele analyse van perifere neuropathieen van het type Charcot-Marie-Tooth. Een belangrijk doel is om informatie overdracht te bevorderen via wetenschappelijke vergaderingen en werkgroepen.

                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                  VIB-Beproeving van de cellulaire functie van het preseniline-1 eiwit bij het optreden van vroegtijdige Alzheimer dementie. 01/10/1996 - 30/09/1999

                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                  De ziekte van Alzheimer (AD) is een fatale neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door een progressieve dementie. Pathologisch wordt de ziekte gekarakteriseerd door het voorkomen van extracellulaire plakken in het hersenparenchym en door het voorkomen van intraneuronale kluwens. Deze laatste zijn hoofdzakelijk opgebouwd uit het tau eiwit dat gehyperfosforyleerd is. Drie AD-genen werden geidentificeerd: het amyloid precursor proteine (APP), het preseniline-1 (PS-1) en presenline-2 (PS-2). Het doel van dit project is na te gaan hoe de PS proteinen betrokken zijn bij de AD-pathogenese. De volgende vragen met betrekking tot PS-1 mutanten zullen behandeld worden: 1 ) de mogelijke invloed van PS-1 op het APP en Ab amyloid metabolisme in neuronale cellen, 2) de relatie met Ab amyloid geinduceerde neurotoxiciteit en zijn interferentie met de Ca2+ huishouding van de cel, 3) het effect van modificaties van het cytoskelet en meer bepaald tau fosforylatie.

                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                    Moleculair genetische analyse van de brachiale plexus neuropathie (Hereditary Neuralgia Amyotrophy, AMH). 01/10/1996 - 30/09/1998

                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                    HNA is een autosomaal dominante neuropathie, gekenmerkt door episoden van pijnaanvallen, spierverzwakking en sensorische stoornissen, veroorzaakt door een brachiale plexus neuritis. Een recente koppelingsstudie in twee Amerikaanse HNA families stelde een HNA locus voor op chromosoom 17q. Door segregatieanalyse van STR merkers in een Turkse HNA familie kon een koppelingsgebied van 16 cM afgebakend worden op 17q24-25. Het doel van dit project is de identificatie van het gen/de mutatie van HNA. Na verfijning van de HNA locus zal een fysische kaart van het minimale gebied opgesteld worden aan de hand van YACs. Deze regio zal gesubcloneerd worden in sCOGH cosmiden. Na exontrapping of directe cDNA selectie zullen de gevonden genen door mutatieanalyse onderzocht worden. De identificatie van het HNA gen zal leiden tot een groter inzicht in de ethiologie van HNA en aanverwante perifere neuropathieen. Hierdoor zal ook een diagnose van HNA patiënten en asymptomatische individuen mogelijk gemaakt worden.

                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                      In vitro studie naar de mogelijke invloed van preseniline mutaties op tau fosforylatie en celdood. 01/10/1996 - 30/09/1998

                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                      De ziekte van Alzheimer (AD) is een fatale neurodegeneratieve aandoening die gekenmerkt wordt door een progressieve dementie. Pathologisch wordt de ziekte gekarakteriseerd door het voorkomen van extracellulaire plakken in het hersenparenchym en door het voorkomen van intraneuronale kluwens. Deze laatste zijn hoofdzakelijk opgebouwd uit het tau eiwit dat gehyperfosforyleerd is. Recent werden het preseniline-l (PS-1) en presenline-2 (PS-2) gen geidcntificeerd die, wanneer gemuteerd, AD veroorzaken. Het doel van dit IWETO project is een in vitro model te ontwikkelen dat toelaat te bestuderen hoe PS-1/2 mutaties bijdragen tot de AD pathogenese. Zo zullen we de mogelijke invloed van PS-1/2 op de fosforylatie van tau bestuderen. De intracellulaire Ca2+ concentratie zal gemeten worden in PS-1/2 cDNA getransfecteerde cellen.Tenslotte zullen we nagaan of apoptose (geprogrammeerde celdood) optreedt in PS-1/2 cDNA getransfecteerde cellen.

                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                        Genetische en functionele analyse van wild type en gemuteerd preseniline1gen in relatie tot de ziekte van Alzheimer. 01/10/1996 - 30/09/1997

                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                        Voor het bestuderen van de normale en de pathogene functies van het preseniline 1 eiwit zal eerst de gen structuur volledig uitgewerkt worden. Genomische kloons die het preseniline 1 gen bevatten zullen gebruikt worden zowel in cellulaire modellen als in diermodellen om de functie te bestuderen in relatie tot de ziekte van Alzheimer.

                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                          Positionele clonering van de neuronale en de spinale vorm van Charcot-Marie-Tooth. 01/07/1996 - 31/12/2001

                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                          Dit project heeft als doel genen te cloneren gebruikmakend van de methode van de positionele clonering, die verantwoordelijk zijn voor de spinale en neuronale subtypes van Charcot-Marie-Tooth neuropathie. In een eerste stap wordt de chromosale positie van het gen bepaald door segregatiestudies in families met de ziekte. In een tweede stap wordt het eigenlijke gen gecloneerd door middel van recombinant DNA technologie.

                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                            Transcriptionele mapping van chromosoom 21. 01/07/1996 - 31/12/1998

                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                            Dit project heeft als doel een volledige transcriptie map te construeren van het menselijk chromosoom 21. Gebruikte strategie : constructie van een volledige fysische map; opstellen van een "ready to sequence" contig map; opsporen van genen door exon trapping en directe DNA selectie. Karakterisatie van het expressiepatroon van genen. Onze onderzoeksgroep staat in voor het opstellen van een transcriptiemap van 21p.

                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                              Transcriptionele localisatie van chromosoom 21; fysische localisatie voorafgaand aan sequentiebepaling; sequentiebepaling van de chromosomale regio van het Down syndroom. 01/06/1996 - 31/05/1998

                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                              Dit project heeft als doel een volledige transcriptie map te construeren van het menselijk chromosoom 21. De gebruikte strategie : constructie van een volledige fysische map; opstellen van een ready to sequence map; opsporen van genen door exon trapping en directe cDNA selectie; karakterisatie van het expressie patroon van de genen.

                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                Cloneren van het chromosoom 14q24.3 gen voor familale preseniele Alzheimer dementie. 01/06/1996 - 30/11/1996

                                                                                                                                Abstract

                                                                                                                                Het project heeft als doel een functionele analyse uit te voeren van verschillende myeline Po-mutanten. Enerzijds worden hiervoor gemuteerde Po cDNAs gebruikt die getransfereerd worden in Schneider 2 cellen. Anderzijds worden de mutaties aangebracht in het Po gen waarna het getransfecteerd wordt in muis E cellen om transgene muizen aan te maken.

                                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                  Klinische, genetische en functionele analyse van perifere neuropathiën: een geïntegreerde benadering. 01/04/1996 - 30/09/1999

                                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                                  Dit project behelst een geconcerteerde onderzoeksactie waarin een 60-tal Europese laboratoria betrokken zijn die werken op klinische, genetische of functionele analyse van perifere neuropathieen van het type Charcot-Marie-Tooth. Een belangrijk doel is om informatie overdracht te bevorderen via wetenschappelijke vergaderingen en werkgroepen.

                                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                    Dotatiekrediet VIB8: Departement Moleculaire Genetica. 01/01/1996 - 31/12/2001

                                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                                    Genen en genetische risicofactoren worden opgezocht voor verschillende complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Kennis van de genetische factoren moet leiden tot een beter inzicht in de pathologie van deze ziekten en finaal tot een effectieve therapie.

                                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                      Opsporen en cloneren van genen die voorbestemmen tot complexe neuropsychiatrische ziekten. 01/01/1996 - 31/12/1999

                                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                                      Alternatieve methodes zoals de repeat expansion detection RED methode, de genomic mismatch scanning GMS en de representational difference RDA analyse zullen onderzocht worden op hun capaciteit om genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten.

                                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                        Moleculair genetische analyse van Alzheimer dementie. 01/01/1996 - 31/12/1998

                                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                                        Het project heeft als doel na te gaan welke de bijdrage is van elk van de gekende genen voor preseniele Alzheimer dementie (AD): APP, PS-1 en PS-2 genen. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van een epidemiologische 'sample' van 100 preseniele AD patiënten. Mutaties in deze genen worden opgespoord door SSCP analyse en directe PCR sequencing.

                                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                          efficiëntie van gentherapie in menselijke hematopoetische cellen. 01/01/1996 - 31/12/1997

                                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                                          Het invoeren van genetisch materiaal in cellen moet het mogelijk maken om bepaalde aangeboren of verworven defecten te corrigeren (=gentherapie). Hematopoietische stamcellen liggen aan de basis van het bloedvormend en het immunologisch stelsel. Ze zijn in staat tot zelfhernieuwing; ze zijn dus goede kandidaten om als doelwit te gebruiken voor bepaalde vormen van gentherapie.

                                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                            Opsporen en kloneren van genen die voorbestemmen tot complexe neuropsychiatrische ziekten. 01/01/1996 - 31/12/1996

                                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                                            Alternatieve methodes zoals de repeat expansion detection RED methode, de genomic mismatch scanning GMS en de representational difference RDA analyse zullen onderzocht worden op hun capaciteit om genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten.

                                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                              Functionele analyse van mutaties in het myeline gen po, geassocieerd met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type I. 01/01/1996 - 31/12/1996

                                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                                              Verschillende mutaties werden gevonden in het myelin gen Po die verantwoordelijk zijn voor Charcot-Marie-Tooth neuropathie type I. Dit project heeft als doel het effect van verschillende Po mutaties op de normale functie van het Po eiwit te bestuderen in relatie tot de ziekte pathologie.

                                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                Functioneel onderzoek van mutaties in het perifeer myeline proteine nul gen geassocieerd met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1. 01/10/1995 - 30/09/1998

                                                                                                                                                Abstract

                                                                                                                                                De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1, een aandoening van het perifeer zenuwstelsel, is genetisch heterogeen met loci op chromosoom 1, 17 en X. Wij identificeerden verschillende mutaties in het PO gen op chromosoom 1 in CMT1 patiënten.Het doel van dit project is een functionele analyse van PO-mutaties. Eerst zal een in vitro analyse uitgevoerd worden, in een later stadium zullen in vivo experimenten opgezet worden. De kennis over de pathogenese van CMT1 kan ons inzichten bijbrengen over het functioneren van het perifeer zenuwstelsel in het algemeen. Deze kennis is ook een eerste stap naar de ontwikkeling van een efficiente therapie. Transgene dieren kunnen hierbij gebruikt worden als modelsysteem voor menselijke neuropathieen om therapieen uit te testen.

                                                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                  In vitro functionele analyse van gendefecten en genetische risicofactoren verantwoordelijk voor preseniele Alzheimer dementie. 01/10/1995 - 30/09/1997

                                                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                                                  Gendefecten voornamelijk in preseniline-genen, verantwoordelijk voor de Alzheimer dementie, zullen aan een functionele studie onderworpen worden. Hiertoe worden cdna transfecties uitgevoerd in verschillende cellijnen. Ook cellen van patiënten worden in cultuur gebracht. Het preseniline metabolisme in aanwezigheid van preseniline mutaties zal worden bestudeerd, evanals de mogelijke invloed van preseniline genen op het APP metabolisme.

                                                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                    Studies naar het voorkomen van allelische associaties bij patiënten met chromosoom-14 gebonden vormen van Alzheimer-ziekte. 01/04/1995 - 31/03/1997

                                                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                                                    Dit project onderzoekt of allelische associatie voorkomt bij patiënten met Alzheimer dementie en een koppeling van de ziekte met chromosoom 14 DNA polymorfismen. Allelische associatie, indien aanwezig, laat toe het gebied te verkleinen waarin zich het defecte gen bevindt dat verantwoordelijk is voor de ziekte in deze families. Hiervoor maken wij gebruik van twee grote Belgische families, AD/A en AD/B.

                                                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                      Opsoren in het genoom van de genen verantwoordelijk voor de Charcot-Marie-Tooth neuropathie type 2 (CMT2). 01/04/1995 - 31/03/1997

                                                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                                                      Dit project heeft als doel het gen (of de genen) op te sporen voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 2, een perifere neuropathie. Hiervoor zal gebruikt gemaakt worden van hoog polymorfe DNA merkers in een genomische zoektocht. Eens de localisatie bekend is zullen moleculair genetische technieken toegepast worden om het gen en de mutatie te identificeren.

                                                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                        Cloneren van het chromosoom 14q24.3 gen voor familiale preseniele Alzheimer dementie. 01/01/1995 - 31/12/1998

                                                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                                                        Dit project heeft als doel het gen te isoleren en de genmutatie te identificeren die verantwoordelijk is voor chromosoom 14 gekoppelde preseniele Alzheimer dementie. Hiervoor zal het kandidaatgebied op chromosoom 14q24.3 gecloneerd worden in YAC's en cosmiden. Dit zal gebruikt worden om genen op te sporen gebruikmakende van directe cDNA selectie en exon amplificatie technieken. Mutatieanalyse zal uitgevoerd worden om het ziektegen te identificeren.

                                                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                          Opsporen van kandidaatgenen voor chromosoom 14 gecodeerde preseniele Alzheimer dementie: directe cDNA-selectie. 01/01/1995 - 31/12/1996

                                                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                                                          Dit project heeft tot doel kandidaatgenen coderend voor preseniele Alzheimer Dementie in het chromosoom 14 afgebakende minimale kandidaat gebied te identificeren. Hiervoor zal eerst vertrekkende van de YAC-cantig een "minimal tiling path" op punt moeten worden gesteld. Uit dit "minimal tiling path" zullen genen geselecteerd worden dmv. de directe cDNA selectietechniek. Kandidaat cDNA's zullen aan een mutatieanalyse onderworpen worden met het oog op het identificeren van het AD3-gen.

                                                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                            Isoleren van het chromosoom 14 gen coderend voor preseniele Alzheimer dementie door exonamplificatie. 01/01/1995 - 31/12/1996

                                                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                                                            Het doel van dit project is het isoleren van kandidaat genen voor de met chromosoom 14q24.3 gekoppelde preseniele Alzheimer dementie door middel van exon amplificatie. Op deze genen zal vervolgens een mutatieanalyse uitgevoerd worden om het ziektegen te identificeren.

                                                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                              Prefinanciering: Dotatiekrediet VIB8: Departement Moleculaire Genetica. 01/01/1995 - 31/12/1995

                                                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                                                              Genen en genetische risicofactoren worden opgezocht voor verschillende complexe neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Kennis van de genetische factoren moet leiden tot een beter inzicht in de pathologie van deze ziekten en finaal tot een effectieve therapie.

                                                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                Moleculair genetische analyse van hereditaire ataxien. 01/10/1994 - 30/09/1996

                                                                                                                                                                Abstract

                                                                                                                                                                Gebruikmakend van de methode van de positionele clonering, trachten we nieuwe chromosomale loci te identificeren voor erfelijke ataxiën zoals de spinocerebellaire ataxie en spastische paraplegie. Vervolgens gaan we de respectievelijke genen cloneren en de mutaties identificeren.

                                                                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                  Nieuwe moleculair genetische technieken om genen te klonen die voorbestemmen tot complexe neuropsychiatrische aandoeningen. 01/10/1994 - 31/12/1995

                                                                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                                                                  Het doel van deze studie is om genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor complexe aandoeningen zoals manisch depressieve psychose en schizofrenie. Kennis over de functie van deze genen helpt niet alleen de ziekten accurater te diagnosticeren maar moet ook leiden tot een betere therapie.

                                                                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                    Model van een transgene muis voor de ziekte van Alzheimer. 01/06/1994 - 30/05/1996

                                                                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                                                                    Het doel is een transgeen muismodel te ontwikkelen voor de vorming van B-amyloid neerslagen in de hersenen van patiënten met Alzheimer dementie. Dit model zal dienen om de hypothese te testen dat de vorming van amyloid neerslagen in specifieke hersengedeelten de primaire oorzaak is van neuro degeneratie en als gevolg hiervan dementie.

                                                                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                      Constructie van een hoge resolutie genenkaart van chromosoom 21 door het gebruik van genetische en fysische technieken op basis van overlap en transcriptie-gegevens. 01/01/1994 - 31/12/1995

                                                                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                                                                      Dit project is een collaboratieve studie tussen verschillende Europese groepen die betrokken zijn in de opbouw van een volledige map van menschromosoom 21 gebruikmakende van fysische en genetische mappingstechnieken zoals koppelingsanalyse, pulsed field gel electrofase, somatische celhybrieden, YAC clonering, FISH etc.

                                                                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                        Studie van de genetische factoren in de ethiologie van schizofrenie en manisch-depressieve psychose. 01/01/1994 - 31/12/1994

                                                                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                                                                        Dit project omvat de studie van erfelijk belaste families met schizofrenie of manisch depressieve psychose met als doel genen te localiseren isoleren en identificeren betrokken zijn in het directe proces.

                                                                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                          Een genoom-wijde zoektocht naar een gen voor erfelijke distale motorische neuropathie. 01/01/1994 - 31/12/1994

                                                                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                                                                          Om het gen voor de distale hereditaire motorische neuropathie type II (distale HMN II) te lokaliseren, plannen we een genomische zoektocht van het humaan genoom door gebruik van informatieve DNA merkers en genetische koppelingsanalyse. Dit project zouden we willen uitvoeren met de faciliteiten van het Humaan Genoom Onderzoekscentrum Généthon te Parijs.

                                                                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                            De adaptieve waarde van partnerkeuze en partnerruil. 01/01/1994 - 31/12/1994

                                                                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                                                                            In deze studie wordt bij een aantal vogelsoorten onderzocht op basis van welke criteria partners worden gekozen (partnerkeuze), wanneer, met wie en hoe frequent vrouwtjes copuleren (sperma competitie) en in welke mate variatie in dit gedrag adaptief is.

                                                                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                              Positionele clonering van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, type 2. 01/10/1993 - 05/12/1996

                                                                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                                                                              Dit project heeft als doel het gen (of de genen) voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, type 2 - een aandoening van het perifere zenuwstelsel - te localiseren. Eens de localisatie is vastgesteld zullen we gebruik maken van moleculaire technieken om het gen en de genmutatie te identificeren.

                                                                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                Genetische koppelingsstudies in manisch depressieve psychose. 01/10/1993 - 30/09/1995

                                                                                                                                                                                Abstract

                                                                                                                                                                                Familie-, adoptie- en tweelingsstudies suggereren dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de etiologie van manisch depressieve psychose, een ernstige cyclische geestesziekte. Door middel van restrictie fragment polymorfismen en koppelingsonderzoek wordt getracht het ziektegen op te sporen.

                                                                                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                  Moleculair genetische analyse van hereditaire ataxien. 01/10/1993 - 30/09/1994

                                                                                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                                                                                  Gebruikmakend van de methode van de positionele clonering, trachten we nieuwe chromosomale loci te identificeren voor erfelijke ataxiën zoals de spinocerebellaire ataxie en spastische paraplegie. Vervolgens gaan we de respectievelijke genen cloneren en de mutaties identificeren.

                                                                                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                    Localisatie en identificatie van de genen betrokken in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth en aanverwante aandoeningen 01/01/1993 - 31/12/1996

                                                                                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                                                                                    Charcot-Marie-Tooth neuropathie is een genetisch heterogene aandoening. Slechts enkele genen werden geïdentificeerd. Wij gaan de methode van de positionele clonering gebruiken om nieuwe genen te lokaliseren en de overeenkomstige mutaties te identificeren. Deze mutaties kunnen helpen om de klinische diagnose te ondersteunen en om het ziekteproces te doorgronden.

                                                                                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                      De adaptieve waarde van partnerkeuze en partnertrouw 01/01/1993 - 31/12/1996

                                                                                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                                                                                      In deze studie wordt bij een aantal vogelsoorten onderzocht op basis van welke criteria partners worden gekozen (partnerkeuze), wanneer, met wie en hoe frequent vrouwtjes copuleren (sperma competitie) en in welke mate variatie in dit gedrag adaptief is.

                                                                                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                        Cloneren en expressie van genen verantwoordelijk voor preseniele Alzheimer dementie. 01/01/1993 - 31/12/1996

                                                                                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                                                                                        Gebruikmakend van de methode van de positionele clonering wordt gezocht naar de chromosomale localisatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, Charcot-Marie-Tooth neuropathie. Vervolgens wordt de functie van het ziektegen onderzocht door expressie-analyse in vitro in celculturen en in vivo in transgene muizen.

                                                                                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                          Correlatiestudie tussen de moleculaire defecten bij patiënten met Duchenne of Becker spierdystrofie en hun klinisch ziektebeeld 01/01/1993 - 31/12/1994

                                                                                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                                                                                          Gebruikmakende van moderne methoden uit de moleculaire genetica zoals multiplex PCR analyse en pulsed field gel electroforese en door immunohistochemische analyse van spierbiopten met antilichamen tegen Dystrofine wordt getracht het klinisch beeld bij Duchenne of Becker patiënten te correleren met het genetisch defect.

                                                                                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                            Localisatie, cloneren en expressie van genen verantwoordelijk voor neurologische aandoeningen. 01/10/1992 - 31/12/1996

                                                                                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                                                                                            Gebruikmakend van de methode van de positionele clonering wordt gezocht naar de chromosomale localisatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, Charcot-Marie-Tooth neuropathie. Vervolgens wordt de functie van het ziektegen onderzocht door expressie-analyse in vitro in celculturen en in vivo in transgene muizen.

                                                                                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                              Moleculaire genetische analyse in affectieve stoornissen. 01/10/1992 - 30/09/1993

                                                                                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                                                                                              In een groep van niet-verwante patiënten met affectieve stoornissen - bipolaire en unipolaire patiënten - gaan we op zoek naar kandidaat-genen die een rol spelen in de pathogenese van deze ziekten gebruikmakende van linkage disequilibrium analyse.

                                                                                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                Moleculair genetische analyse van hereditaire ataxiën. 01/10/1992 - 30/09/1993

                                                                                                                                                                                                Abstract

                                                                                                                                                                                                Gebruikmakend van de methode van de positionele clonering, trachten we nieuwe chromosomale loci te identificeren voor erfelijke ataxiën zoals de spinocerebellaire ataxie en spastische paraplegie. Vervolgens gaan we de respectievelijke genen cloneren en de mutaties identificeren.

                                                                                                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                  Genetische heterogeniteitsstudie in families met hereditaire motorische en/of sensorische neuropathieën. 01/10/1992 - 30/09/1993

                                                                                                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                                                                                                  Door middel van koppelingsonderzoek zal een classificatie gemaakt worden van de verschillende tupes en subtypes van hereditaire motorische en/of sensorische neuropathieën. Deze genetische klassificatie zal ekorreleerd worden met de klinische klassificatie.

                                                                                                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                    Identificatie en expressie van menselijke genen betrokken bij de ziekte van Alzheimer (buitenlands bursaal DPWB) 01/07/1992 - 30/06/1993

                                                                                                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                                                                                                    Koppelingsanalyse met polymorfe DNA merkers in families met de ziekte van Alzheimer laat toe ziektegenen te localiseren en te isoleren. Hierna kan de normale werking van deze genen evenals de ziekte veroorzaken, bestudeerd worden in 'in vivo' en 'in vitro' expressiesystemen.

                                                                                                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                      Organisatie en begeleiding van trainingsprogramma's rond het volgend subdomein van de biotechnologie : "Identificatie van het genetisch defectin neurologische aandoeningen. 01/01/1992 - 31/12/1994

                                                                                                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                                                                                                      Gebruikmakend van de methode van de positionele clonering wordt gezocht naar de chromosomale localisatie van genen verantwoordelijk voor erfelijke neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, Charcot-Marie-Tooth neuropathie. Vervolgens wordt de functie van het ziektegen onderzocht door expressie-analyse in vitro in celculturen en in vivo in transgene muizen.

                                                                                                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                        De opbouw van een volledige map van menschromosoom 21. 01/01/1992 - 30/06/1994

                                                                                                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                                                                                                        Dit project is een collaboratieve studie tussen verschillende Europese groepen die betrokken zijn in de opbouw van een volledige map van menschromosoom 21 gebruikmakende van fysische en genetische mappingstechnieken zoals koppelingsanalyse, pulsed field gel electrofase, somatische celhybrieden, YAC clonering, FISH etc.

                                                                                                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                          Genetische koppelingsstudies in manisch depressieve psychose. 01/10/1991 - 30/09/1993

                                                                                                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                                                                                                          Familie-, adoptie- en tweelingsstudies suggereren dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de etiologie van manisch depressieve psychose, een ernstige cyclische geestesziekte. Door middel van restrictie fragment polymorfismen en koppelingsonderzoek wordt getracht het ziektegen op te sporen.

                                                                                                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                            Koppelingsonderzoek naar de ziekte van Charcot-Marie-Tooth met behulp van genetische DNA-merkers. 01/10/1991 - 28/02/1993

                                                                                                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                                                                                                            De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1a (CMT1a) of hereditaire motorische en sensorische neuropathie Ia wordt gekenmerkt door extensieve de- en remyelinaties met sterk verlaagde zenuwgeleidingssnelheden. Door middel van restrictie fragment lengte polymorfismen, koppelingsonderzoek en "Pulsed Field" gelelectroforese wordt getracht het CMT1a gen nauwkeurig te lokaliseren op chromosoom 17 p11.2-p12.

                                                                                                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                              Genetische heterogeniteitsstudie in families met hereditaire motorische en/of sensorische neuropathiën 01/10/1991 - 30/09/1992

                                                                                                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                                                                                                              Door middel van koppelingsonderzoek zal een classificatie gemaakt worden van de verschillende tupes en subtypes van hereditaire motorische en/of sensorische neuropathieën. Deze genetische klassificatie zal gekorreleerd worden met de klinische klassificatie.

                                                                                                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                Lokalisatie en identificatie van de genen betrokken in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth en aanverwante aandoeningen 01/01/1991 - 31/12/1991

                                                                                                                                                                                                                Abstract

                                                                                                                                                                                                                De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1a (CMT1a) is een klinisch en genetisch heterogene aandoening van het perifere zenuwstelsel. Het doel van ons project is om dmv. koppelingsonderzoek in erfelijk belaste families, ziekte loci op te sporen en om dmv. DNA technologie de betrokken genen te cloneren.

                                                                                                                                                                                                                Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                  Koppelingsonderzoek naar de ziekte van Charcot-Marie-Tooth met behulp vangenetische DNA-merkers. 01/10/1990 - 30/09/1991

                                                                                                                                                                                                                  Abstract

                                                                                                                                                                                                                  De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1a (CMT1a) of hereditaire motorische en sensorische neuropathie type Ia wordt gekenmerkt door extensieve de- en remyelinisaties met sterk verlaagde zenuwgeleidingssnelheden. Door middel van restrictie fragment lengte polymorfismen, koppelingsonderzoek en 'pulsed field' gelelectroforese wordt getracht het CMT1a gen nauwkeurig te lokaliseren op chromosoom 17p11.2-p12.

                                                                                                                                                                                                                  Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                  Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                    Genetische koppelingsstudies in manisch-depressieve psychose 01/10/1990 - 30/09/1991

                                                                                                                                                                                                                    Abstract

                                                                                                                                                                                                                    Familie-, adoptie- en tweelingsstudies suggereren dat genetische factoren een belangrijke rol spelen in de etiologie van manisch depressieve psychose, een ernstige cyclische geestesziekte. Door middel van restrictie fragment polymorfismen en koppelingsonderzoek wordt getracht het ziektegen op te sporen.

                                                                                                                                                                                                                    Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                    Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                      Genetische heterogeniteitsstudie in families met hereditaire motorische en/of sensorische neuropathieën. 01/10/1990 - 30/09/1991

                                                                                                                                                                                                                      Abstract

                                                                                                                                                                                                                      Binnen de ziekte van Charcot-Marie-Tooth heeft men verschillende subtypen op basis van klinische, neurologische en genetische kenmerken. Momenteel is er van 29 families DNA aanwezig in het laboratorium afkomstig van verschillende klinische, genetische en neurologische centra verspreid over West-Europa. In een eerste doelstelling zullen we een heterogeniteitsstudie uitvoeren op alle CMT1 families door twee- en meerpuntsanalyse uit te voeren met chromosoom 1 en chromosoom 17 merkers. De stambomen die kompatibel zijn met X segregatie zullen ook onderzocht worden met chromosoom X merkers. Op de tweede plaats zal gekeken worden of CMT2 en andere vormen van hereditaire perifere neuropathieën mogelijk koppeling vertonen met chromosoom 1, 17 of X merkers. Immers, het is mogelijk dat aandoeningen die behoren tot eenzelfde groep maar zich klinisch verschillend manifesteren, het gevolg zijn van een verschillende mutatie binnen hetzelfde gen. Indien in sommige families koppelingsstudies met chromosoom 1, 17 of X merkers negatieve resultaten opleveren, dienen we andere chromosomen te onderzoeken op koppeling met de aandoening in deze families. Een grondige genetische en heterogeniteitsstudie lijkt momenteel de meest bruikbare methode om klaarheid te scheppen in de komplexe nosologie van de perifere hereditaire neuro-musculaire aandoeningen en de ziekte van Charcot-Marie-Tooth in het bijzonder. De kennis van de genetische lokalisaties van de verschillende vormen en subtypen van deze aandoening is niet enkel een eerste stap naar de uiteindelijke klonering van de ziektegenen, maar is ook een hulp bij de klinische en neurologische diagnostiek.

                                                                                                                                                                                                                      Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                      Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                        Emerging technology center - Identificatie van het genetisch defect in neurologische aandoeningen gebruik makend van biotechnologische technieken 01/01/1990 - 31/12/1992

                                                                                                                                                                                                                        Abstract

                                                                                                                                                                                                                        Dit project omhelst de studie van de genetische aspecten van de ziekte van ALzheimer de perifere neuropathie van Charcot-Marie-Tooth, de affectieve stoornissen gebruikmakende van de methode van de omgekeerde genetica.

                                                                                                                                                                                                                        Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                        Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                          Recombinant DNA technologie in erfelijke neurologische aandoeningen 01/10/1989 - 30/09/1995

                                                                                                                                                                                                                          Abstract

                                                                                                                                                                                                                          Positieclonering is een methode die toelaat ziektegenen te localiseren, isoleren en identificeren om vervolgens hun normale en pathogene functie te bestuderen. De belangrijkste projecten zijn de ziekte van Alzheimer, Charcot-Marie-Tooth neuropathie, Duchenne spierdystrofie en manisch-depressieve psychose.

                                                                                                                                                                                                                          Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                          Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                            Koppelingsonderzoek naar de ziekte van Alzheimer met DNA merkers op chromosoom 21. 01/10/1989 - 30/09/1991

                                                                                                                                                                                                                            Abstract

                                                                                                                                                                                                                            Er werd een chromosoom 21 specifieke genbank geconstrueerd waaruit nieuwe DNA merkers geïsoleerd werden, waarna deze merkers gelokaliseerd werden in verschillende gebieden op chromosoom 21. Voor merkers gelegen op de proximale lange arm werden DNA polymorfismen opgespoord, die bruikbaar kunnen zijn in de genetische analyse van Alzheimer dementie en Down syndroom.

                                                                                                                                                                                                                            Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                            Onderzoeksgroep(en)

                                                                                                                                                                                                                              Identificatie en expressie van menselijke genen betrokken bij de ziekte van Alzheimer 01/01/1988 - 31/12/1992

                                                                                                                                                                                                                              Abstract

                                                                                                                                                                                                                              Door middel van omgekeerde genetica-technologie wordt de mutatie die de familiale vorm van de ziekte van Alzheimer veroorzaakt opgespoord en gekarakteriseerd.

                                                                                                                                                                                                                              Onderzoeker(s)

                                                                                                                                                                                                                              Onderzoeksgroep(en)