Immuno-positron emissie tomografie (PET) beeldvorming van de receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) in het tumor micromilieu in modellen van hoofd-hals- en borstkanker. 01/10/2018 - 30/09/2022

Abstract

De receptor activator van de nucleaire factor κ B ligand (RANKL) is een belangrijke component in de carcinogenese, meer specifiek in het onderhouden van het zelfvernieuwend vermogen van tumorale stamcellen en de opregulatie van anti-apoptotische mechanismen. In het tumor micromilieu is de expressie van RANKL geassocieerd met een infauste prognose en meer agressieve ziekte, onder andere bij hoofd-hals- en borstkanker; twee frequente ziekten met een slechte overleving en waarbij dringend nood is aan betere prognostische biomerkers en gerichtere behandelingen. Het huidige onderzoek naar de rol van RANKL wordt echter bemoeilijkt door het gebrek aan niet-invasieve biomerkers van RANKL expressie en dynamiek in het tumor micromilieu. Wij stellen een nieuwe toepassing voor van immuno-positron emissie tomografie (PET) waarbij het anti-RANKL monoklonale antilichaam denosumab radioactief gemerkt wordt en kan gebruikt worden als longitudinale niet-invasieve biomerker. Het huidige voorstel is innovatief en omvat het ontwikkelen en valideren van de merkingsprocedure, het tot stand brengen van het preklinisch muizenmodel, de evaluatie van de biodistributie, en de biomerker validatie in een muizen xenograft model en gemetastaseerd model van plaveiselcelcarcinoom van de orale caviteit en triple-negatief mammacarcinoom. Hiertoe zullen nieuwe tumormodellen ontwikkeld worden met een hoge en lage RANKL expressie, evenals technieken voor het moduleren van tumoraal gesecreteerd RANKL aan de hand van farmacologische interventies. Zowel een lang (zirconium-89) als kort (gallium-68) levend PET isotoop zal gebruikt worden teneinde de translatie naar menselijke toepassingen te vereenvoudigen. Nieuwe technieken die ontwikkeld zullen moeten worden tijdens de loop van dit project omhelzen het optimaliseren van de antilichaammerking met specifieke toepassing op RANKL beeldvorming, het afleiden van unieke immuno-PET beeldvorming profielen ("signatures") van RANKL expressie, en het aantonen van de predictieve waarde van deze nieuwe biomerker. Dit uitdagend project zal bijdragen aan het begrijpen van de heterogeniteit van RANKL expressie, de dynamiek van RANKL binding, en de impact van RANKL-gerichte therapie in het tumor micromilieu. Dit zal uiteindelijk bijdragen tot een verbeterde selectie van patiënten in studies met RANKL-gerichte therapieën in deze twee frequente en agressieve aandoeningen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)