Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom. 01/10/2020 - 26/10/2022

Abstract

Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. In de zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin, een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt longkankercellen doodt die hoge expressie van mutant p53 hebben. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. Auranofin inhibeert het antioxidant eiwit thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Momenteel is er echter weinig geweten over de mechanismen waarop Auranofin kankercellen kan doden en of Auranofin de immunosuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. In dit strategisch basisonderzoek hebben we reeds ontdekt dat Auranofin longkankercellen kan doden via verschillende types van immunogene celdood, waaronder de cellulaire 'roest' ferroptose, die het immuunsysteem van de patiënt kunnen activeren om de longkankercellen vervolgens te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed Auranofin behandeling heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of Auranofin een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

De innate immuunrespons betrekken bij p53-gerichte combinatietherapie├źn. 01/10/2017 - 30/09/2018

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen via de receptor NKG2D. Deze studie zal zich richten op (I) de p53-afhankelijke inductie van NKG2D-ligandexpressie en NK-celgerichte chemo- en cytokinesecretie in cellijnen van niet-kleincellig longcarcinoom; (II) NK-celgemedieerde inductie van tumorceldood in coculturen in vitro; (III) het mogelijke additionele antitumoraal effect van interleukine-15 als NK-celstimulator. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)