Onderzoeksgroep

Medicinale chemie (UAMC)

"Hit-to-lead"-optimalisering en biologische karakterisering van nieuwe anti-mycobacteriële verbindingen. 15/07/2015 - 14/07/2016

Abstract

Dit DOCPRO1 project suppleëert een driejarig Marie Curie doctoraatsproject binnen het ITN-EID netwerk "OpenMedChem". "OpenMedChem" is een open-innovatie, ITN-EID samenwerking tussen het labo Medicinale Chemie aan de UA en de R&D-site van Glaxo-Smith-Kline in Tres cantos (Spanje). OpenMedChem focust op de ontdekking van nieuwe anti-tuberculose (TB) geneesmiddelkandidaten. Hoewel er geneesmiddelen bestaan voor TB, worden jaarlijks 9 miljoen nieuwe besmettingen geteld. In 2013 stierven 1,5 miljoen mensen aan deze infectieziekte. Bijzonder verontrustend is bovendien de stijgende prevalentie van Multi-Drug Resistant (MDR) en Extremely -Drug Resistant (XDR) stammen van de bacterie. Dit verklaart de dringende nood voor verdere uitbreiding van het arsenaal aan anti-tuberculaire geneesmiddelen. Voor het "OpenMedChem" project, heeft GSK anti-tuberculaire High-Throughput-Screening data voor meer dan 2 miljoen moleculen, gedeeld met Universiteit Antwerpen. Initieel onderzoek binnen dit project omvatte een bio-informatica gebaseerde clustering van deze moleculen tot structuurfamilies met interessante anti-tuberculaire eigenschappen. De meest veelbelovende families werden aansluitend onderzocht. Maciej Rogacki exploreerde eerst de chemische ruimte rond een familie van (pyridin-2-yl)azahetarylamines. "Scaffold Hopping" en diversificatie van het substitutiepatroon leverde nieuwe verbindingen op met nanomolaire anti-mycobacteriële activiteit. Toxiciteitsproblemen noopten er echter toe deze reeks van verbindingen niet verder te ontwikkelen. Als alternatief onderzoekt Maciej momenteel een klasse van hydantoïnes met significante anti-mycobacteriële activiteit. Deze verbindingen werden door GSK gekarakteriseerd als inhibitoren van decaprenyl-fosforyl-d-ribose oxidase (DprE1), een gevalideerd mycobacterieel geneesmiddeldoelwit. Onderzoek tijdens de looptijd van het DOCPRO1-project is gericht op de grondige structurele exploratie van deze klasse hydantoïnes. Hierbij zullen opnieuw ondermeer "Scaffold Hopping" benaderingen onderzocht worden om na te gaan hoe de centrale hydantoïne bouwsteen van deze moleculen kan gemodificeerd worden.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)