Computermodellen van netwerkactiviteit in de cerebellaire schors

Datum: 1 april 2016

Locatie: UAntwerpen, Campus Drie Eiken, T.642 - Universiteitsplein 1 - 2610 Wilrijk (Antwerpen)

Tijdstip: 16 - 18 uur

Promovendus: Shyam Kumar Sudhakar

Promotor: Erik De Schutter

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Shyam Kumar Sudhakar - Faculteit Farmaceutische, Biomedische en Diergeneeskundige Wetenschappen, Departement Biomedische Wetenschappen



Abstract

Biologisch realistische, grootschalige modellering van neurale netwerken is uitgegroeid tot een populair instrument om de activiteit van de hersenen op het populatie-niveau in verschillende deelgebieden te simuleren. Het is een krachtige techniek die moet leiden tot een beter begrip van de werking op systeemniveau, en hoe die ontstaat uit cellulaire en netwerkmechanismen. Grootschalig netwerk modellering kan ook helpen om de functies van specifieke componenten van biologische netwerken en complexe input-output transformaties van het netwerk te onthullen. Thalamo-corticale en hippocampus netwerkmodellen hebben al geleid tot een beter begrip van de onderliggende systemen en tot nieuwe fysiologische voorspellingen. Modelleren van dergelijke gedetailleerde netwerken vereist enorme hoeveelheden informatie over de onderdelen en aansluitingen van het onderliggende biologische systeem.

Het cerebellum is een ideale kandidaat voor grootschalige modellering om meerdere redenen. Ten eerste, hoewel het bekend is dat het betrokken is bij diverse functies variërend van voortbeweging tot cognitie, is de werking niet volledig begrepen. Verder is de cortex van het cerebellum sterk gecompartimenteerd en gekenmerkt door een uniforme cyto-architectuur met een zelfde typen neuronen over de volledige folia. Bovendien zijn de membraan biofysische eigenschappen van de meeste neuronen van het cerebellum netwerk uitgebreid bestudeerd in vitro. Andere informatie, zoals de aantallen van de cellen en hun verhouding, de dichtheid van de individuele neuronen, convergentie en divergentie van netwerkconnectiviteit en distributie patronen van dendrieten en axonen van de neuronen, werd beschreven door middel van tientallen jaren van baanbrekend onderzoek. In dit proefschrift gebruik ik modelleren als een instrument om de verwerking van informatie in de cerebellaire cortex netwerk te bestuderen en om specifieke vragen te beantwoorden.

Ik modelleerde eerst een netwerk van de moleculaire laag van de cerebellaire schors, bestaande uit mand en stervormige neuronen, gewoonlijk interneuronen genoemd. Met dit model, heb ik laten zien hoe gap junctions tussen interneuronen hen ruimtelijk koppelen en de ruimtelijke convergentie van inhibitorische input op Purkinje neuronen verbreden. In aanvulling op dat werk heb ik de convergentie tussen interneuronen en Purkinje neuronen gekwantificeerd. Ik ontdekte dat elk Purkinje neuron inhibitie ontvangt van gemiddeld 4,5 interneuronen uit de moleculaire laag, wat toeneemt tot 12 in aanwezigheid van gap junctions. Naast het belang van het aantonen van elektrische koppeling, bewijst dit onderzoek ook hoe modellen kunnen worden gebruikt om experimentele paradigma te repliceren en hoe vragen die moeilijk experimenteel aan te pakken zijn, te beantwoorden.

Met behulp van een eerder ontwikkeld 2D netwerk-model van de korrellaag van de cerebellaire cortex, heb ik het effect van alcohol op de korrel neuron IPSPs gemodelleerd. Het model bestaat uit Golgi en korrel neuronen met tussenliggende verbindingen. Bovendien bevat het netwerk ook gap junctions tussen Golgi neuronen. Experimenteel werk heeft aangetoond dat alcohol de prikkelbaarheid van Golgi neuronen verhoogt door het blokkeren van de Na+/K+ - ATPase. In het model is, bij afwezigheid van mosvezel input, verhoogt de inhibitie van de Na+/K+ - ATPase door een geneesmiddel genaamd ‘ouabain' de frequentie van korrel neuron IPSPs zonder invloed op hun amplitude.

De korrellaag van de cerebellaire cortex wordt gekenmerkt door exciterende korrel neuronen en remmende Golgi neuronen. De mosvezels die input verstrekken aan de korrellaag vertonen een verscheidenheid aan vuurpatronen. Ik heb een biologisch realistisch 3D-netwerk-model ontwikkeld van de korrellaag van de cerebellaire cortex om zijn oscillerende eigenschappen en netwerkactiviteit patronen te bestuderen onder invloed van fysiologische mosvezel input patronen. Het netwerkactiviteit patroon wordt gekenmerkt door instelbare, synchrone oscillaties, het overslaan van oscillatie cyclussen door Golgi neuronen, en een centrum-surround activiteit patronen in het afvuren van korrel neuronen. Verder berekende ik de correlatie tussen neuronen in het netwerk langsheen de transversale en sagittale assen voor verschillende netwerkconfiguraties en onderzocht ook de rol van NMDA receptoren op netwerkdynamiek. Dit modellenwerk is belangrijk omdat het gebruik maakt van fysiologische mosvezel input patronen met ruimtelijke en temporele structuur, in tegenstelling tot eerdere netwerkmodellen van de cerebellaire schors. Bovendien verklaart het onderzoek populatieniveau mechanismen die verminderde activiteit van granule neuronen en de rol van de afzonderlijke componenten (bijvoorbeeld NMDA receptoren, elektrische koppeling) in de netwerkdynamiek bevorderen.

Frequentie  en tijd codering zijn twee belangrijke strategieën die neuronen gebruiken om informatie met elkaar uit te wisselen. Neuronen van de cerebellaire kernen zijn belangrijk omdat zij de uiteindelijke output van cerebellaire informatieverwerking doorgeven naar verschillende delen van de hersenen. Of neuronen van cerebellaire kernen frequentie codering of tijd codering gebruiken om de output te sturen naar verschillende stroomafwaartse paden is een onderwerp van intens debat geweest. Decennia van werk suggereren voornamelijk frequentie codering, maar een recent ontdekt tijd codering mechanisme versterkt de betrokkenheid van het cerebellum in de timing functies. Recent onderzoek heeft aangetoond dat hun presynaptische partners, de Purkinje neuronen, multiplex code signaleren met pauzes gesynchroniseerd tussen naburige neuronen als een tijdcode en regelmatige pieken als een pure frequentie code. Daarom is het belangrijk de codering strategieën van cerebellaire neuronen kernen te analyseren met betrekking tot de tijdsstructuur van presynaptische neuron Purkinje piek treinen. In dit proefschrift onderzoek ik deze vraag. Specifiek heb ik mijn onderzoek toegespitst op de vraag op het effect van de gesynchroniseerde pauzes op de codering strategieën van cerebellaire kernen neuronen. Mijn resultaten laten zien dat Purkinje synchroniteit vooral weergegeven wordt in de vorm van frequentiewijzigingen in de stroomafwaarts gelegen kern neuronen. Daarnaast produceerde synchronisatie van het begin van pauzes een uniek effect op de codering van de strategieën van de kernen neuronen, terwijl de effecten van de pauze einde en pauze overlappende synchronisatie niet onderscheiden kunnen worden.

Ik concludeer dat de grootschalige netwerkmodellen gebaseerd op een nauwkeurige beschrijving van enkelvoudige neuron modellen en anatomische patronen van connectiviteit helpen om populatie-niveau mechanismen beter te begrijpen en om voorspellingen uit af te leiden die experimenteel getest kunnen worden . De modelleringstechnieken die ik heb gebruikt in mijn proefschrift zijn nieuw en kunnen worden gebruikt om mechanismen op systeemniveau in alle hersengebieden begrijpen. Op basis van dit onderzoek stel ik voor meer gebruik te maken van computermodellen en grootschalige simulaties om neurofysiologische mechanismen te begrijpen en te karakteriseren.