Driving neuro-inflammation towards neuro-protection: IL13-mediated alternative activation of microglia and macrophages

Datum: 12 april 2016

Locatie: UAntwerp - Campus Drie Eiken - Building S - Aula S.1 - Universiteitsplein 1 - 2610 WILRIJK

Tijdstip: 16 uur

Promovendus: Debbie Le Blon

Promotor: Prof P. Ponsaerts & Prof Z. Berneman

Korte beschrijving: PhD defence Debbie Le Blon - Faculty of Medicine and Health Sciences

Abstract: Van neuro-inflammatie naar neuro-protectie: IL13-gemedieerde alternatieve activering van microglia en macrofagen. Transplantatie van mesenchymale stamcellen (MSC) wordt meer en meer aanzien als een mogelijke strategie voor toekomstige celtherapieën bij aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Nochtans heeft voorgaande data binnen ons laboratorium aangetoond dat er sterke reacties optreden van gliale cellen na transplantatie van MSC in het CZS. Tot voor kort was het nog niet mogelijk om een onderscheid te maken tussen CZS-afgeleide microglia en bloed-afgeleide macrofagen. In het eerste deel van deze thesis hebben we dan ook onderzocht of microglia en macrofagen zich anders gedragen bij modulatie van een MSC transplant. Zo werd aangetoond dat na transplantatie van MSC in het CZS van enhanced green fluorescent protein (eGFP)+ beenmerg chimeren of transgene CX3CR1eGFP/+ muizen, MSC transplanten volledig geïnfiltreerd worden door perifere macrofagen en omringd worden door microglia. Deze resultaten zijn van groot belang binnen dit onderzoek, aangezien ze suggereren dat microglia en macrofagen verschillende rollen kunnen spelen bij de modulatie van MSC-transplanten. Een nieuwere strategie voor de behandeling van neuro-inflammatoire ziekten is de transplantatie van genetisch gemodificeerde MSC in het CZS. Op die manier kunnen immuun-modulerende stoffen lokaal worden toegediend. In het tweede deel van deze thesis, werd onderzocht of genetische modificatie van MSC met het immuun-modulerende cytokine, interleukine (IL)13, inflammatie en demyelinisatie van het CZS kan beïnvloeden in het cuprizone (CPZ) muismodel. Hiervoor werden experimenten uitgevoerd waarbij MSC of IL13-producerende MSC getransplanteerd werden in het splenium van het corpus callosum, bij aanvang van de CPZ-geïnduceerde pathologie. Na transplantatie van IL13-MSC, werd via T2-gewogen magnetische resonantie beeldvorming en kwantitatieve histologie bewezen dat inflammatie en demyelinisatie significant verminderd was in vergelijking met controle MSC. Bovendien werd aangetoond dat MSC transplant-geassocieerde microglia en infiltrerende macrofagen tot alternatieve activering werden gedwongen na transplantatie van IL13-MSC, en niet na transplantatie van controle MSC. Hoewel verder onderzoek nodig is om het werkingsmechanisme van IL13 te achterhalen, stellen we twee hypothesen voorop, zijnde (i) de directe werking van IL13 op geactiveerde microglia in het gedemyeliniseerde splenium, wat leidt tot celdood van deze inflammatoire cellen, en (ii) de indirecte werking van IL13-geïnduceerde M2-geactiveerde macrofagen, waardoor vervolgens een neuro-protectieve omgeving ontstaat. Uiteraard is het niet uitgesloten dat het werkingsmechanisme een combinatie van beide voorgestelde hypothesen kan zijn. Ten slotte kan uit de resultaten van deze thesis worden besloten dat lokale toediening van IL13 via MSC transplantatie nieuwe mogelijkheden biedt voor de modulatie van schadelijke neuro-inflammatie binnen verscheidene hersenaandoeningen.