Beeldvorming van pathofysiologie en therapeutische modulatie in het cuprizone muismodel voor Multiple Sclerose

Datum: 20 april 2016

Locatie: UAntwerpen, Stadscampus, Promotiezaal Grauwzusters - Lange Sint-Annastraat 7 - 2000 Antwerpen

Tijdstip: 15 - 17 uur

Promovendus: Caroline Guglielmetti

Promotor: Annemie Van der Linden, Peter Ponsaerts

Co-promotor: Myriam M. Chaumeil

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Caroline Guglielmetti - Faculteit Farmaceutische, Biomedische en Diergeneeskundige Wetenschappen, Departement Biomedische Wetenschappen

Tot op heden is magnetische resonantie (MR) beeldvorming de algemene klinische standaard voor de diagnose van multiple sclerose (MS), het monitoren ervan en het evalueren van de respons op gerelateerde therapie. Echter, klinisch beschikbare beeldvormingstechnieken voorzien enkel gelimiteerde informatie over de pathofysiologie van de geassocieerde MS letsels. Het is aangetoond dat MS letsels een complex samenspel vertonen tussen perifere inflammatoire cellen en residente cellen van het centrale zenuwstelsel (CZS), wat resulteert in ofwel een succesvolle remyelinisatie en herstel, ofwel leidt tot permanente schade aan het weefsel en een verlies van motorische of cognitieve functies.

In deze doctorale thesis hebben we gebruik gemaakt van het cuprizone muismodel voor MS om zowel fundamentele vragen te beantwoorden over neuro-inflammatie en demyelinisatie, als voor de validatie van niet-invasieve in vivo beeldvormingstechnieken.

Ten eerste, gebruik makende van niet-invasieve technieken voor celopvolging, konden we aantonen dat remyelinisatie van letsels niet essentieel afhankelijk is van de betrokkenheid van stamcellen of progenitorcellen in de subventriculaire zone, zoals eerder gesuggereerd werd. Verder beschrijven we we een potentiële link tussen neuro-inflammatoire processen en neurogenese.

Vervolgens valideerden we de capabiliteit van een nieuwe MR techniek, diffusie kurtosis beeldvorming, om nieuwe en complementaire informatie te verkrijgen over de microstructuur van het weefsel in zowel witte als grijze materie. Diffusie kurtosis beeldvorming was in het bijzonder zeer geschikt om een onderscheid te maken tussen de verschillende stadia van cuprizone-geïnduceerde pathologie, waaronder acute inflammatoire demyelinisatie, spontane remyelinisatie en langdurige axonale schade.

In de volgende studie gebruikten we gentherapie om de neuro-inflammatoire staat van microglia en macrofagen in vivo te manipuleren. De vorming van letsels werd niet-invasief opgevolgd gebruik makende van twee MR methodes: conventionele T2 beeldvorming en magnetisatietransfer beeldvorming. Interleukine 13 en interleukine 4 gentherapie resulteerde in de inductie van alternatief geactiveerde microglia en macrofagen, wat leidde tot een shift van een pro-inflammatoire naar een anti-inflammatoire omgeving. Dit was geassocieerd met bescherming tegen cuprizone-geïnduceerde demyelinisatie, wat het potentieel van interleukine 13 en interleukine 4 benadrukt om in te grijpen op de pro-inflammatoire respons en op het verbeteren van de ziekte uitkomst.

Ten slotte pasten we voor de eerste keer naar ons weten een recent ontwikkelde MR techniek toe, namelijk hypergepolariseerde 13C MR spectroscopie, voor het bestuderen van neuro-inflammatie. We toonden aan dat hypergepolariseerde in vivo 13C MR spectroscopie met 13C pyruvaat toelaat om in MS letsels een verhoogde lactaat productie van pro-inflammatoire microglia en macrofagen waar te nemen. Daarbij identificeerden we pyruvaat dehydrogenase kinase 1 als een cruciaal enzym dat de geobserveerde verhoging in lactaat, afkomstig van geactiveerde microglia en macrofagen, medieerde. Gezamenlijk benadrukken deze resultaten het potentieel van hypergepolariseerde 13C MR spectroscopie voor het niet-invasief, real-time in beeld brengen van neuro-inflammatie en hoe deze tool van ongelooflijke waarde kan zijn voor het testen van potentiële immuun-gemoduleerde MS therapieën. Uiteindelijk zal dit leiden tot een verbetering in de diagnose en prognose van MS patiënten, waarbij het verder zal helpen om therapeutische regimes te optimaliseren, om finaal te leiden tot betere klinische resultaten en een verhoogde levenskwaliteit van MS patiënten.