Towards a new synthesis of benzodiazines based on C(sp2)-H activation: direct oxidatie amination versus rearrangement

Datum: 15 december 2016

Locatie: UAntwerpen, Campus Middelheim, G0.10 - Middelheimlaan 1 - 2020 Antwerpen (route: UAntwerpen, Campus Middelheim)

Tijdstip: 16.30 uur

Organisatie / co-organisatie: Departement Chemie

Promovendus: Mattijs Baeten

Promotor: Bert Maes

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Mattijs Baeten - Faculteit Wetenschappen - Departement Chemie



Abstract

Het oorspronkelijke doel van dit werk was de ontwikkeling van nieuwe synthesemethoden voor benzodiazines met een stikstofatoom naast het bruggenhoofd (en aza analogen) via oxidatieve C(sp2)-H aminering. Daarom is het eerste hoofdstuk een review over de bestaande methoden voor de vorming van koolstof-stikstof bindingen via een directe oxidatieve amineringsreactie. Cross dehydrogenatieve koppelingsreacties (CDCs) behoren tot de state of the art voor koolstof-stikstof bindingsvorming en hebben het potentieel om duurzamere synthesemethodes te leveren. Daarom werd deze techniek verkozen om nieuwe methodes te ontwikkelen voor de synthese van benzodiazines (en aza analogen) gebaseerd op een intramoleculaire oxidatieve C-H aminering.

In hoofdstuk 2 wordt de synthese van chinoxalines, als eerste ringsysteem, vanuit N-gesubstitueerde-N-fenylethaandiamides via oxidatieve Pd katalyse beschreven. Hoewel desactivatie van de katalysator in sommige gevallen leidde tot onvolledige conversie en daardoor geen unieke set van reactiecondities met een brede scope kon geïdentificeerd worden, biedt het reactieprotocol reeds een groot potentieel in vergelijking met de klassieke methodes voor chinoxaline synthese. Dit werd geïllustreerd met een alternatieve synthese voor de API Ataquimast.

Het volgende hoofdstuk gaat over onze pogingen om een tweede ringsysteem, chinazoline te synthetiseren via cross dehydrogenatieve koppeling gebaseerd op oxidatieve C(sp2)-H aminering van N-benzylamidines. Amidines zijn op zich interessante substraten omdat ze via een Pinner reactie, startend van een nitrile en een amine, gesynthetiseerd kunnen worden waarbij alleen HCl en een alcohol als solvent nodig zijn. Hoewel er geen methode voor de synthese van chinazolines  gebaseerd op oxidative aminering gevonden kon worden, werd een andere interessante reactie geobserveerd wanneer N-benzylamidines werden behandeld met hypervalente joodverbindingen als oxidantia. In plaats van chinazolines werden secundaire amides verkregen vanuit N-gesubstitueerde amidines. Dit via oxidatieve omlegging en isocyanaat eliminatie. De N substituent hoeft geen benzyl te zijn. Om aan te tonen dat deze synthesemethode ook toepasbaar is voor meer complexe voorbeelden met relevante, concrete toepassingen, werd het pesticide Boscalid met hoog rendement gesynthetiseerd, vertrekkende van N-tert-butyl-4’-chloorbifenyl-2-carboximidamide. De reactie bleek algemeen toepasbeer en zeer nuttig voor de synthese van sterisch gehinderde secundaire amides, welke niet, of enkel in lage rendementen, verkrijgbaar zijn via klassieke amide synthesemethodes.

Tijdens dezelfde periode werd ontdekt dat isourea gesynthetiseerd konden worden vanuit diezelfde N-gesubstitueerde amidines wanneer de reactie met de hypervalente joodverbinding werd uitgevoerd in aanwezigheid van een alcohol. Dit staat beschreven in het laatste hoofdstuk van de doctoraatsthesis. Er werd vervolgens uitgetest of dezelfde techniek gebruikt kon worden voor de synthese van guanidines, door toevoeging van amines in plaats van alcoholen als nucleofielen. Isourea hebben immers beperkte toepassingen maar guanidines daarentegen zijn zeer belangrijke verbindingen. De synthese van guanidines bleek echter moeilijk te zijn. Competitieve oxidatie van de amines door de hypervalente joodverbidingen was de voornaamste uitdaging en het was slechts na het identificeren van de correcte hypervalente joodverbinding dat een goede, selectieve methode met een hoog rendement kon ontwikkeld worden. Om de voordelen van de nieuwe guanidine methode te illustreren werd de API Pinacidil gesynthetiseerd op een alternatieve manier. Om de efficiëntie van het nieuwe protocol met betrekking tot duurzaamheid aan te tonen werd de PMI (Process Mass Intensity) van de Pinacidil synthese berekend en vergeleken met de klassieke benadering. Het nieuwe proces heeft een PMI die significant lager is dan de klassieke synthese. Zowel voor de synthese van amides als de synthese van guanidines kon het gevormde joodareen gerecupereerd worden door middel van een eenvoudig extractieprotocol met heptaan. Heroxidatie van het joodareen geeft terug de hypervalente joodverbinding welke herbruikt kon worden. Vermits dit niet in rekening werd gebracht bij de PMI berekening zal het alternatieve protocol in realiteit dus eigenlijk nog beter scoren op dit vlak. Als een katalytische hoeveelheid joodareen gebruikt zou kunnen worden in combinatie met een goedkoop oxidans, zou een nog duurzamer protocol bekomen kunnen worden. De voornaamste uitdaging om dit te bereiken zal hier terug de compatibiliteit van het oxidans zijn met de oxidatie van gevoelige amine functionaliteiten.

Hoewel in het kader van deze thesis enkele benzodiazine skeletten konden aangemaakt met CDCs bleek dit een grotere uitdaging te zijn dan initieel verwacht en werden verschillende interessante oxidatieve competitieve nevenreacties geïdentificeerd, geoptimaliseerd en achtereenvolgens verder uitgewerkt. De grootste uitdaging voor toekomstig onderzoek op het vlak van bicyclische azaheterocycle synthese op basis van intramoleculaire C-N bindingsvorming gebaseerd op CDC zal dan ook zijn om duurzame oxidantia te vinden die deze competitieve oxidatie vermijden.   



Url: http://www.uantwerpen.be/wetenschappen