Bothomeostase als een veelzijdige puzzel: van WNT Liganden tot Metaal-ion Transporters

Datum: 26 april 2017

Locatie: UAntwerpen, Campus Drie Eiken, Gebouw Q, Promotiezaal - Universiteitsplein 1 - 2610 Wilrik (Antwerpen) (route: UAntwerpen, Campus Drie Eiken)

Tijdstip: 16 - 18 uur

Promovendus: Gretl Hendrickx

Promotor: Wim Van Hul

Co-promotor: Eveline Boudin

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Gretl Hendrickx - Departement Biomedische Wetenschappen

Bothomeostase wordt gekenmerkt door een constante en levenslange remodellering van botweefsel om de botmineraaldensiteit (BMD) en –kwaliteit te onderhouden. Bij het bepalen van de BMD spelen voornamelijk genetische factoren een rol, waardoor genetische variatie ook bijdraagt tot de ontwikkeling van skeletaandoeningen die gekenmerkt worden door een abnormaal lage of hoge BMD. Osteoporose is de vaakst voorkomende botaandoening, met een verlaagde BMD, een verhoogd fractuurrisico en een complexe genetische achtergrond. Anderzijds zijn er ook zeldzame monogene skeletaandoeningen die veroorzaakt worden door slechts één mutatie met een grote impact op het skelet. BMD en bothomeostase bestuderen door middel van onderzoek naar de genetische oorzaak van verschillende botaandoeningen, is in het verleden al een succesvolle strategie gebleken. Het doel van deze thesis was daarom om de regulatie van BMD beter te begrijpen door twee verschillende botaandoeningen te onderzoeken; osteoporose en Hyperostosis Cranialis Interna.

Osteoporose werd onderzocht door de studie van WNT4, WNT5B en WNT16, drie genen die in voorgaande studies reeds werden geassocieerd met BMD en deel uitmaken van de WNT signaalweg. In een WNT16 kandidaatgen associatiestudie werden zo nog bijkomende associaties met BMD gevonden en in een screening van WNT16 in twee populaties met afwijkende BMD waarden, detecteerden we een functionele variant in de Kozak consensus sequentie van WNT16. Deze variant verhoogt de translatie-efficiëntie en is geassocieerd met een verhoogde BMD. Een follow-up functionele studie naar het werkingsmechanisme van WNT16 op de WNT signaalweg toonde bovendien differentiële acties aan van WNT16 in verschillende celtypes en een mogelijke orkestrerende rol van Gα subunits hierin. In tegenstelling tot WNT16, werden bij de screening van WNT4 en WNT5B geen interessante genetische varianten gevonden voor verder onderzoek.

In het tweede deel van deze thesis werd Hyperostosis Cranialis Interna (HCI) onderzocht, een zeldzame monogene botaandoening gekenmerkt door een overgroei aan bot ter hoogte van de schedel. In deze studie identificeerden we een mutatie (p.L441R) in het SLC39A14 (ZIP14) gen, dat codeert voor een zinktransporter, dat de cellulaire lokalisatie van ZIP14, en zo ook de cellulaire zinkhomeostase, verstoord. Conditionele knock-in muizen met overexpressie van p.L438R Zip14 in osteoblasten vertonen een ernstig skeletfenotype dat gekenmerkt wordt door een opmerkelijke toename in corticale dikte, wat sterk gelijkt op de onderliggende pathologie in HCI patiënten. Opmerkelijk was dat p.L438R Zip14 overexpressie in osteoblasten ook een osteoporotisch trabeculair skeletfenotype genereert. De effecten van p.L438R Zip14 gelijken daarom sterk op de acties van oestrogeen op corticaal en trabeculair bot. Het onderzoek naar HCI identificeert ZIP14 bijgevolg als een nieuwe regulator van bothomeostase en toont aan dat de manipulatie van ZIP14 een mogelijke therapeutische strategie kan zijn voor andere skeletaandoeningen, zoals osteoporose.

In conclusie, door twee verschillende botaandoeningen te onderzoeken, hebben we bijgedragen tot de genetische kennis omtrent BMD. Functionele studies naar de werkingsmechanismen van WNT16 en ZIP14 hebben bovendien geleid tot nieuwe inzichten in het bothomeostaseproces.



Link: https://www.uantwerpen.be/nl/faculteiten/faculteit-fbd/onderzoek/doctoraatsverdedigen/