Cyclopeptide Alkaloids: Isolation, Structure Elucidation, Antiplasmodial Activity and AGEs Inhibiting Properties

Datum: 16 mei 2017

Locatie: UAntwerpen - Campus Drie Eiken - Gebouw Q - Promotiezaal - Universiteitsplein 1 - 2610 Antwerpen (Wilrijk) (route: UAntwerpen, Campus Drie Eiken)

Tijdstip: 15 - 17 uur

Promovendus: Emmy Tuenter

Promotor: Luc Pieters

Co-promotor: Nina Hermans

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Emmy Tuenter - Departement Farmaceutische Wetenschappen



Abstract

Cyclopeptide Alkaloïden: Isolatie, Structuuropheldering, Antiplasmodiale Activiteit en AGEs Inhiberende Eigenschappen

Cyclopeptide alkaloïden zijn polyamidische, macrocyclische producten, die een 13-, 14- ofwel 15-ledige ring bevatten. De cyclopeptide alkaloïden vormen een relatief kleine klasse van natuurlijke producten, bestaande uit ongeveer 230 gekende componenten. Hoewel ze in verscheidene plantenfamilies voorkomen, zijn ze het meest wijdverspreid in de Rhamnaceae familie, meer bepaald in het genus Ziziphus.

Het doel van dit onderzoek was om een aanzienlijk aantal cyclopeptide alkaloïden te isoleren uit vier geselecteerde plantensoorten en om hun antiplasmodiale activiteit en AGEs (advanced glycation end products - gevorderde glycatie eindproducten) inhiberende eigenschappen te bepalen; twee targets waartegen voorheen veelbelovende resultaten gevonden waren, doch waarvoor slechts een beperkt aantal producten van deze klasse reeds werden onderzocht.

Uit de wortelschors van Hymenocardia acida werd het gekende product hymenocardine opgezuiverd, samen met drie alkaloïden die voor de eerste maal gerapporteerd werden: hymenocardinol, hymenocardine N‑oxide en hymenocardine‑H.

Negen cyclopeptide alkaloïden werden geïsoleerd uit de wortels van Ziziphus oxyphylla: nummularine-R en de nieuwe afgeleiden O‑desmethylnummularine‑R en O‑desmethylnummularine-R N‑oxide, hemsine‑A en hemsine‑A N‑oxide, ramosine‑A, oxyphylline‑C en twee nieuwe producten: oxyphylline‑E en oxyphylline‑F. Zowel oxyphylline‑C, als oxyphyllines‑E en ‑F behoren tot de relatief zeldzame klasse van neutrale cyclopeptide alkaloïden.

Zeven cyclopeptide alkaloïden werden geïsoleerd uit de schors van de stam van Ziziphus nummularia en Ziziphus spina-christi. Drie nieuwe producten werden geïdentificeerd: nummularine-U uit Z. nummularia, en spinanines‑B en ‑C uit Z. spina-christi. Ook werden de gekende alkaloïden mauritine‑F, nummularines‑D, en ‑E en amphibine‑D geïdentificeerd.

Aldus werden in totaal 20 cyclopeptide alkaloïden geïsoleerd door middel van conventionele opscheidingstechnieken, alsook semi-preparatieve HPLC met DAD en ESIMS detectie en LC‑DAD‑(HRMS)‑SPE‑NMR. Structuuropheldering werd gedaan door middel van spectroscopische technieken.

Voor 14 van deze producten werden de antiplasmodiale en cytotoxische activiteit bepaald. Van alle geteste producten was het resultaat verkregen voor spinanine‑B het meest beloftevol (IC50 waarde: 2.1 ± 0.3 μM tegen P. falciparum; geen cytotoxisch effect tegen MRC-5 cellen in concentraties tot 64.0 μM). Ook werd een SAR studie uitgevoerd, welke resulteerde in de identificatie van descriptoren (moleculaire eigenschappen) die het meest relevant zijn voor het al dan niet bezitten van activiteit tegen P. falciparum.

Verder werd een in vitro en in vivo studie uitgevoerd op hymenocardine, om zijn gastro-intestinale stabiliteit, absorptie en metabolisatie in de lever na te gaan. Dit leidde tot de constatering dat hymenocardine, in ieder geval deels onveranderd, wordt geabsorbeerd vanuit de gastrointestinale tractus en dat reductie en/of afsplitsing van een N‑methyl groep de voornaamste hepatische biotransformatie reacties zijn.

Wat betreft de AGEs inhiberende eigenschappen van cyclopeptide alkaloïden konden tot dusver geen concrete conclusies getrokken worden, aangezien verschillende problemen aan het licht kwamen bij het uitvoeren van de meest gebruikte analyse methoden. Verdere optimalisatie van deze methoden is vereist.



Link: https://www.uantwerpen.be/nl/faculteiten/faculteit-fbd/onderzoek/departementen-en-ond/departement-farmaceutische-wetenscha/