Study of the genetic diversity of Trypanosoma congolense and its resistance to the drug Isometamidium Chloride

Datum: 4 oktober 2017

Locatie: Stadscampus, R0.07 - Rodestraat 14 - 2000 Antwerpen (route: UAntwerpen, Stadscampus)

Tijdstip: 16 uur

Promovendus: Eliane Tihon

Promotor: Jan Van Den Abbeele & Jean-Claude Dujardin

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Eliane Tihon - Faculteit Wetenschappen, Departement Biologie



Abstract

Trypanosoma congolense is één van de belangrijkste ziekteverwekkers die verantwoordelijk is voor dierlijke Afrikaanse Trypanosomiasis (AAT). Isometamidium Chloride (ISM) is een belangrijk geneesmiddel dat gebruikt wordt om T. congolense infecties bij het vee te bestrijden. Echter, talrijke gevallen van ISM resistentie werden al gerapporteerd in verschillende streken van Afrika. Om een beter inzicht te verwerven in de genetische en moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van deze ISM resistentie bij T. congolense hebben we het volledige genoom vergeleken van een selectie van gevoelige en  resistente natuurlijke isolaten, gecollecteerd in de periode tussen 1971 en 2014 in 10 verschillende landen waar de ziekte endemisch is. Deze vergelijkende genoom analyse toonde aan dat  er recombinatie en een complexe genetische uitwisseling gebeurd tussen T. congolense parasieten.

Bovendien bracht ze naar voor dat er een geografisch asymmetrische verspreiding van de genetische diversiteit bestaat op het Afrikaanse continent: parasieten die gecollecteerd werden binnen een korte tijdsperiode in Zambia vertoonden een veel grotere genetische diversiteit dan de isolaten die verzameld werden in de andere landen over een periode van 30 jaar. De factoren die aan de basis liggen van deze asymmetrische diversiteit blijven speculatief maar we suggereren dat de nabijheid van dieren in het wild in deze regio’s alsook de aanwezigheid van specifieke tseetseevlieg vectoren hierin een sleutelrol speelden. We konden in de geanalyseerde T. congolense isolaten echter geen duidelijk genetisch patroon onderscheiden dat aan de basis zou kunnen liggen van hun verschillende gevoeligheid voor ISM.

Om nu verder de genomische veranderingen te bestuderen die geassocieerd zijn met ISM resistentie hebben we een resistentie inductie experiment uitgevoerd in het muismodel. Hiermee slaagden we erin om  drie onafhankelijke volledig resistente cellijnen te genereren. Deze in vivo inductie van ISM resistentie was enkel mogelijk wanneer het immuunsysteem van de gastheer werd onderdrukt. Een vergelijkende genoomanalyse van deze resistente cellijnen met het ISM gevoelige start isolaat liet ons toe om diverse puntmutaties te identificeren in genen die coderen voor verschillende transport en transmembraan eiwitten.

Hierbij aansluitend toonden we een verminderde ISM accumulatie aan in de resistente parasieten en een mogelijke rol van het endocytose mechanisme in de opname van het geneesmiddel.  De precieze mechanismen die resulteren in ISM resistentie bij T. congolense moeten zeker nog verder bestudeerd worden maar onze bevindingen suggereren dat wijzigingen in het transport van ISM een belangrijke basis vormen voor het resistent worden van de parasiet tegen het geneesmiddel. Bovendien wordt de ontwikkeling van deze resistentie sterk bevorderd wanneer het immuun systeem van de gastheer verzwakt is.

 



Link: http://www.uantwerpen.be/wetenschappen