Studie van de interactie tussen amyloid pathologie, synaptische deficits en functionele connectiviteit in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer

Datum: 4 december 2017

Locatie: UAntwerpen, Campus Drie Eiken, gebouw Q, Promotiezaal - Universiteitsplein 1 - 2610 Wilrijk (Antwerpen) (route: UAntwerpen, Campus Drie Eiken)

Tijdstip: 17 - 19 uur

Promovendus: Disha Shah

Promotor: Annemie Van der Linden, Marleen Verhoye, Rudi D'Hooge

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Disha Shah - Departement Biomedische Wetenschappen



Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie en wordt gekarakteriseerd door cognitieve- en gedragsaandoeningen. Pathologische kenmerken van AD zijn de verhoogde vorming en aggregatie van amyloid-beta, tau-fibrillen en neurodegeneratie. Er bestaat nog geen geneesmiddel, wel zijn er symptomatische behandelingen die in het beste geval de progressie van de symptomen kan uitstellen.

Om efficiënt geneesmiddelen te kunnen ontwikkelen moeten we de initiële mechanismen van AD bestuderen. Volgens de amyloid hypothese is amyloid pathologie, dat in de vroegste stadia voorkomt, de drijfkracht achter AD. Oplosbaar of pre-plaque amyloid-beta is synaptotoxisch en leidt tot functionele modulaties van neuronale circuits. Methoden die dus deze functionele veranderingen niet-invasief kunnen detecteren zouden enorm nuttig zijn om vroege stadia van AD te bestuderen. Rust-status functionele Magnetische-Resonantie-Beeldvorming (rsfMRI) stelt ons in staat neuronale circuits te bestuderen a.h.v. functionele connectiviteit (FC), i.e. de interregionale correlatie van neuronale activiteitspatronen. De synaptotoxische effecten van pre-plaque amyloid-beta beïnvloedt communicatie binnen en tussen neuronale circuits, en dus mogelijks FC.

In deel 1 van deze thesis wilden we rsfMRI valideren om synaptische veranderingen te bestuderen d.m.v. farmacologische- en gedragsmodulaties. We hebben aangetoond dat farmacologische modulaties van cholinerge en serotonerge neurotransmittersystemen leidden tot regio-specifieke FC veranderingen. Voor modulaties op het gedragsniveau hebben we ten eerste vastgesteld dat onder visuele stimulatie FC van hersenregio’s die belangrijk zijn voor stimulus verwerking gerekruteerd werden. Ten tweede hebben we vastgesteld dat trainen van ruimtelijk geheugen functionele connecties die belangrijk zijn voor ruimtelijk inzicht verhoogde. Dus, deze studies toonden aan dat rsfMRI kan toegepast worden om veranderingen in synaptische transmissie en de plasticiteit van de hersenen na veranderingen in synaptische activiteit te bestuderen.

In deel 2 wilden we rsfMRI toepassen in muismodellen van amyloid pathologie. Er werd een interessant spatiotemporeel patroon van FC veranderingen geobserveerd in twee transgene muismodellen i.e. vroege (pre-plaque) hypersynchrone FC in hippocampale en frontale regio’s die evolueerden tot hyposynchrone FC in latere stadia. Deze hypersynchrone FC werd gelinkt aan een misbalans van excitatorische/inhibitorische synapsen en neurotransmitters, die konden hersteld worden na een anti-amyloid immunotherapie behandeling. Om zeker te zijn dat er geen invloed is van artefacten veroorzaakt door genetische overexpressie in transgene modellen, hebben we ook een knock-in model van amyloidosis bestudeerd. Daar hebben we gelijkaardige patronen van vroege hippocampale hypersynchrone en late hyposynchrone FC vastgesteld. Deze studies hebben dus aangetoond dat rsfMRI nuttig is om vroege functionele veranderingen veroorzaakt door pathologie en het effect van behandelingen op te volgen.



Url: https://www.uantwerpen.be/nl/faculteiten/faculteit-fbd/onderzoek/doctoraatsverdedigen/