Exploration of the genetic landscape of syndromes with cardiovascular involvement

Date: 23 May 2018

Venue: Antwerp University Hospital (UZA) - Auditorium Kinsbergen (route 12) - Wilrijkstraat 10 - 2650 Edegem

Time: 4:00 PM

PhD candidate: Josephina Meester

Principal investigator: Prof B. Loeys, Prof L. Van Laer & A. Verstraeten, MD

Short description: PhD defence Josephina Meester - Faculty of Medicine and Health Sciences



Abstract in Dutch (Presentation in English)

Een progressieve dilatatie van de aorta kan leiden tot het ontwikkelen van een thoracaal aorta aneurysma. Deze aneurysma’s zijn vaak asymptomatisch, maar kunnen aanleiding geven tot de ontwikkeling van een dissectie en ruptuur en dit gaat gepaard met een hoge mortaliteit. Thoracale aorta aneurysma’s en dissecties (TAAD) kunnen onderverdeeld worden in syndromale (geassocieerd met systemische manifestaties) en niet-syndromale vormen. Familiale TAAD wordt frequent autosomaal dominant overgeërfd, maar zeldzame X-gebonden families zijn ook reeds beschreven.

In deze thesis hebben we heterozygote mutaties in BGN geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van een X-gebonden, syndromale vorm van TAAD. Het fenotype wordt gekenmerkt door aorta aneurysma’s en dissecties die ontstaan op jonge leeftijd. Bovendien is er een klinische overlap met zowel het Marfan syndroom (MFS) als Loeys-Dietz syndroom.

MFS is een autosomaal dominante bindweefselaandoening die gekenmerkt wordt door afwijkingen aan het cardiovasculair systeem, de ogen en het skelet en wordt veroorzaakt door mutaties in het gen FBN1. In MFS wordt zowel tussen als binnen families een variabiliteit in ernst van het fenotype geobserveerd. Onze uitgebreide moleculaire analyse heeft geleid tot de identificatie van een FBN1 mutatie in 94% van de klinisch gediagnosticeerde MFS patiënten. Met uitzondering van de associatie tussen FBN1 cysteïne-mutaties en de aanwezigheid van ectopia lentis, werden er geen grote genotype-fenotype correlaties geïdentificeerd. De aard van de FBN1 mutatie kan de variatie in het MFS fenotype niet volledig kan verklaren en dit heeft geleid tot de hypothese dat modificerende genen betrokken zijn bij de pathofysiologie van MFS. Een associatiestudie heeft NOTCH1 geïdentificeerd al mogelijk modificerend gen. In vitro functionele validatie toont een verminderde NOTCH signalisatie aan en in vivo studies worden momenteel uitgevoerd.

Het Adams-Oliver syndroom (AOS) is een zeldzame ontwikkelingsstoornis die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van aplasia cutis congenita van de hoofdhuid en congenitale reductiedefecten. Cardiovasculaire afwijkingen worden ook frequent geobserveerd. Aan de hand van een screening van AOS patiënten hebben we DLL4, een gen dat codeert voor een kritieke NOTCH ligand, geïdentificeerd als nieuwe oorzaak van AOS. Een uitgebreide analyse van de genetische architectuur van AOS in een omvangrijke Europese cohorte leidde tot een moleculaire diagnose in 30% van de patiënten. NOTCH1 levert momenteel de grootste bijdrage en verklaart 10% van de AOS patiënten. DLL4 (6%), DOCK6 (6%), ARHGAP31 (3%), EOGT (3%) en RBPJ (2%) vertegenwoordigen extra causaliteit in deze cohorte.



Entrance fee: free

Registration: not required

Link: https://www.uantwerpen.be/en/faculties/faculty-medicine-health-sciences/