Direct Arylation of Piperidines and Related Cyclic Amines via Ruthenium Catalyzed sp3 C-H Activation

Datum: 4 december 2013

Locatie: Universiteit Antwerpen - Stadscampus- Promotiezaal Klooster van de Grauwzusters - Lange St. Annastraat 7 - 2000 Antwerpen

Tijdstip: 16 uur

Organisatie / co-organisatie: Departement Chemie

Promovendus: Veerle Smout

Promotor: Prof. dr. Bert Maes en Lieven Meerpoel

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Veerle Smout - Departement Chemie



Abstract

De laatste decennia is directe functionalisering door middel van transitiemetaal gekatalyseerde C-H activering uitgegroeid tot een ‘hot topic’ binnen de organische chemie. De mogelijkheid om inerte C-H bindingen zonder omwegen te functionaliseren, betekent ongetwijfeld  een enorme stap voorwaarts op vlak van atoomefficiënte synthese. Hoewel er in de literatuur reeds veel is verschenen omtrent sp2 C-H functionalisering, blijft de kennis over directe functionalisering van sp3 C-H bindingen eerder beperkt. Binnen het onderzoekdsdomein dat zich toespitst op sp3 C-H activering is met name de directe functionalisering van verzadigde cyclische amines zeer interessant, vermits dergelijke verbindingen vaak voorkomen in de natuur. Bovendien vormen zulke cyclische amines (in het bijzonder piperidines) een belangrijk structureel onderdeel van een groot aantal medicijnen.

Het algemene concept voor directe functionalisering van piperidines via transitiemetaal gekatalyseerde sp3 C-H activering is weergegeven in onderstaand schema. In eerste instantie wordt een richtende groep aangebracht op het stikstofatoom van een cyclisch amine. In een volgende stap wordt het beschermde amine gefunctionaliseerd in α-positie door middel van transitiemetaal gekatalyseerde sp3 C-H activering. In een laatste stap wordt de richtende groep verwijderd, hetgeen resulteert in een α-gefunctionaliseerd verzadigd cyclisch amine als uiteindelijk reactieproduct.

In het kader van dit doctoraat werd een nieuwe, algemene methode ontwikkeld voor directe a-arylering van cyclische amines via Ru-gekatalyseerde sp3 C-H activering, waarbij pyridine als richtende groep wordt gebruikt. Naast 1-(pyridin-2-yl)piperidine konden ook C-2, C-3 en C-4 gesubstitueerde piperidinederivaten worden aangewend als substraat in deze a-aryleringsmethode. Ook pyrrolidines, azepanen en benzogeannuleerde piperidines bleken te kunnen worden gefunctionaliseerd met behulp van de nieuwe methode en zowel aryl- als heteroarylboronaatesters konden als koppelingspartner worden gebruikt. De ontwikkeling van deze (hetero)aryleringsmethode is gestoeld op nieuwe inzichten in de transmetalleringsstap van de katalytische cyclus.

Essentieel voor het success van de nieuw ontwikkelde (hetero)aryleringsreactie is de aanwezigheid van een stabiele pyridine richtende groep op het stikstofatoom van het aminesubstraat. De richtende groep coördineert immers de transitiemetaal katalysator en brengt deze in een zodanige positie dat de C-H binding in α-positie van de aminestikstof regioselectief wordt geactiveerd. In het verleden is echter gebleken dat een stabiele richtende groep als pyridine relatief moeilijk te verwijderen valt nadat de functionaliseringsstap is voltooid. Het zoeken naar een methode om de pyridine richtende groep op een efficiënte manier te verwijderen, werd daarom als tweede hoofddoel van dit doctoraat vooropgesteld. Uiteindelijk werden twee nieuwe strategieën ontwikkeld die toelaten om onder milde reactieomstandigheden (kamertemperatuur) de N-pyridin-2-yl richtende groep te verwijderen van een reeks a-gefunctionaliseerde piperidines die waren verkregen via Ru-gekatalyseerde sp3 C-H arylering of alkylering.