The use of in vitro assays in toxicological screening of flame retardants: towards comprehensive risk assessment

Datum: 21 november 2018

Locatie: Campus Middelheim, A.143 - Middelheimlaan 1 - 2020 Antwerpen (route: UAntwerpen, Campus Middelheim)

Tijdstip: 16 uur

Organisatie / co-organisatie: Departement Biologie

Promovendus: Boris Krivoshiev

Promotor: Ronny Blust & Steven Husson

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Boris Krivoshiev - Faculteit Wetenschappen, Departement Biologie



Abstract

Vlamvertragers zijn chemicaliën die worden gebruikt om de verspreiding van brand te voorkomen en die alomtegenwoordig worden gebruikt vanwege de behoefte aan veiligere consumentenproducten.  Aangezien deze chemicaliën in zowel menselijke als milieumonsters worden aangetroffen, is er steeds meer behoefte aan identificatie van hun risico voor de gezondheid van mens en milieu. Toxiciteitstesten van deze chemicaliën zijn decennia geleden ontwikkeld en de meeste worden uitgevoerd met behulp van in vivo-modellen. Een dergelijke benadering geeft daarom weinig inzicht in de moleculaire werkingsmechanismen die leiden tot toxische fenotypen, waarbij ze bovendien ook erg tijdrovend zijn, met vaak hoge kosten voor dierenwelzijn en financiën, waardoor niet alle chemicaliën die mensen kunnen tegenkomen, worden getest.

Er is daarom ruimte voor verbetering met betrekking tot de huidige toxicologische testmethoden. Het doel van dit doctoraat was het identificeren van de toepasbaarheid en bruikbaarheid van in vitro testen met hoge doorvoer bij het identificeren van potentiële toxiciteit, toxicologische werkingsmechanismen en kwantitatief risico voor mensen door vlamvertragers. Beperkte doorlichtingstesten voor eindpunten die vele chemicaliën tegelijkertijd kunnen testen, identificeerden tegelijkertijd dat een meerderheid van hen significant meerdere toxicologische werkingsmodi beïnvloedde. De prokaryotische test gaf aan dat deze chemicaliën stressreacties kunnen beïnvloeden in reactie op eiwitverstoring, DNA-integriteit, en membraanintegriteit, met sommige chemicaliën ook resulterend in groeistop en oxidatieve schade. Oestrogeenverstoring werd geïdentificeerd voor een aantal vlamvertragers, wat uiteindelijk aangeeft dat deze chemicaliën een breed scala aan toxicologische werkingsmechanismen kunnen beïnvloeden, terwijl ook wordt benadrukt dat organofosfaten niet noodzakelijkerwijs meer inert zijn dan hun toxische gebromeerde voorgangers.

Van belang zijnde vlamvertragers werden vervolgens onderworpen aan toxicogenomics, wat de identificatie mogelijk maakte van potentiële werkingsmodi over het gehele transcriptoom op een onbevooroordeelde manier. Transcriptomics onthulden dat, ondanks enkele verschillen in biologische functies die door de verschillende chemicaliën werden beïnvloed, er gemeenschappelijke thema's naar voren kwamen, zoals veranderingen in genen die betrokken zijn bij het algemene cellulaire metabolisme, de biosynthese van steroïde hormonen, wondgenezing en ontsteking. Uiteindelijk duidde dit erop dat veel van deze vlamvertragers kunnen werken als endocriene verstoorders door de homeostase van geslachtshormonen te beïnvloeden en bovendien kunnen fungeren als leverfibrotische hepatotoxinen door het beïnvloeden van genen die betrokken zijn bij wondgenezing en ontstekingen. Concentraties waarbij effecten in het gehele transcriptoom werden waargenomen, kunnen ook relevant zijn voor de worst-case menselijke blootstellingsniveaus. Daarom is het noodzakelijk bepaalde brandvertragers nader te bestuderen om hun werkelijke risico voor de menselijke gezondheid te identificeren.



Link: http://www.uantwerpen.be/wetenschappen