Unravelling structural motifs of intrinsically disordered proteins employing Raman optical activity: Understanding the basis of neurodegenerative diseases

Datum: 23 november 2018

Locatie: Campus Middelheim, G.010 - Middelheimlaan 1 - 2020 Antwerpen (route: UAntwerpen, Campus Middelheim)

Tijdstip: 15 uur

Organisatie / co-organisatie: Departement Chemie

Promovendus: Carl Mensch

Promotor: Christian Johannessen & Patrick Bultinck

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Carl Mensch - Faculteit Wetenschappen, Departement Chemie



Abstract

In de vergrijzende Westerse Wereld vormen leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziekten zoals alzheimer en parkinson een steeds grotere problematiek en uitdaging voor de maatschappij. Eén van de pathologische kenmerken van deze ziekten is de vorming van eiwitophopingen in de hersenen, die vermoedelijk leiden tot de degeneratie van hersenweefsel. De eiwitten die verantwoordelijk zijn voor deze neurodegeneratie worden typisch tot buitengrenzen van structurele biologie beschouwd. Dergelijke intrinsiek ongeordende eiwitten (IDPs) hebben geen welbepaalde driedimensionale structuur, het kenmerk dat traditioneel geassocieerd wordt met eiwitfunctie, en werden hierdoor historisch gezien lang buiten beschouwing gelaten als "niet-functioneel". Door het gebrek aan klassieke structurele elementen bij deze groep van eiwitten en vanwege hun dynamische aard, schieten conventionele methoden voor structuurbepaling echter te kort en blijkt ons basisbegrip van "structuur" te beperkt. Het is daarom van fundamenteel belang om nieuwe methoden te ontwikkelen voor de structurele analyse van IDPs om zodoende een nieuw begrip te creëren van eiwitstructuur.

In dit proefschrift werden daartoe verscheidene IDPs in detail bestudeerd door het combineren van de geavanceerde spectroscopische techniek Raman optische activiteit (ROA) met baanbrekende computationele chemie. IDPs hebben karakteristieke ROA patronen die erg afwijken van die van eiwitten met een welbepaalde structuur. Verder werd ook aangetoond dat er spectrale verschillen waar te nemen zijn tussen verschillende IDPs onderling. In dit proefschrift werd dit gedemonstreerd door verschillende vormen van α-synucleïne te bestuderen; het eiwit dat een fundamentele rol speelt bij de ziekte van Parkinson. Verder werden er verschillende systematische computationele studies uitgewerkt over hoe de verschillende bouwstenen en de directe omgeving van eiwitten bijdragen tot de ROA patronen. Zo werden niet enkel de bijdragen van de structurele componenten van een eiwit, zoals de secundaire structuur, β-turns en de zijketens uitvoerig onderzocht, maar ook de invloed van de inherente flexibiliteit en die van de omringende watermoleculen werden onder de loep genomen. Er werd aangetoond dat een aantal spectrale toewijzingen in wetenschappelijke literatuur niet accuraat zijn en bijgesteld moeten worden, en er werd een algemeen beeld gecreëerd over de relatie tussen de eiwitstructuur in oplossing enerzijds en de ROA patronen anderzijds. Op basis van deze nieuwe inzichten werd geconcludeerd dat de spectrale patronen van IDPs voortkomen uit de sterke uitmiddeling van de bijdragen van specifieke structurele componenten. De technieken en databases die ontwikkeld werden zullen in de toekomst een erg belangrijke rol spelen voor de verdere ontwikkeling en toepassing van ROA in structurele biologie.



Link: http://www.uantwerpen.be/wetenschappen