Oxidative stress and immunity in attention deficit hyperactivity disorder

Datum: 24 mei 2019

Locatie: UZA, Auditorium Kinsbergen - Route 12 - 2610 Antwerpen (Wilrijk)

Tijdstip: 15 - 17 uur

Promovendus: Annelies Verlaet

Promotor: Nina Hermans en Huub Savelkoul

Korte beschrijving: Doctoraatsverdediging Annelies Verlaet - Departement Farmaceutische Wetenschappen



Abstract

Studies report increased levels of oxidative damage markers and decreased activity of antioxidant enzymes in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Moreover, ADHD has a high comorbidity with cell-mediated disorders. Though results are not consistent, both oxidative and immune dysbalance may contribute to ADHD by injuring neuronal cells. Hence, due to their antioxidant and immunoregulatory effects, polyphenols appear appropriate in ADHD therapy. One example is Pycnogenol®, an extract from French maritime pine (Pinus pinaster Ait.) bark, but more research is required.

Oxidative stress and immune biomarkers were compared between 57 untreated paediatric ADHD patients and 69 controls: erythrocyte reduced glutathione and plasma lipid soluble antioxidants as markers of antioxidant status, urinary 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine and plasma malondialdehyde as oxidative damage markers and plasma cytokines and antibodies as markers of immune status. Though only slightly elevated, an indication of more oxidative damage was found in ADHD. Antioxidant levels however did not differ or were even higher in patients than in the control group, possibly pointing at a compensation mechanism. Slightly higher IgE levels were supported by a trend for more diagnosed allergies in patients than in controls and might point at an immune dysbalance. However, due to the nature of this study, it is unknown whether redox and immune dysbalance play a causative role in ADHD.

Using the Human Embryonic Kidney (HEK) and human monocytic leukaemia (THP-1) cell lines, Pycnogenol® was shown to act as Toll-like receptor (TLR)1/2 and TLR2/6 agonist and TLR5 partial agonist, stimulating pro-inflammatory cytokine secretion and NF-κB activation. Lipopolysaccharide (LPS)-Pycnogenol® complex formation was required to stimulate TLR4. In vitro metabolism of Pycnogenol® caused immuno-suppressive potential against TLR1/2 and TLR2/6, secretion of anti-inflammatory IL-10 and alteration of gut microbial composition, stressing the effect of metabolism on Pycnogenol®’s biological activity.

Finally, a randomised double-blind placebo and active product controlled clinical trial was set up to investigate the efficacy, mechanism of action and value of Pycnogenol® in paediatric ADHD therapy as compared to methylphenidate treatment and placebo, including effects on immunity, oxidative stress and comorbid complaints. Results of this trial, which is currently ongoing, are not available yet.

This thesis indicates that redox and immune dysbalance play a potential role in ADHD aetiology, but decisive evidence remains to be reported. Polyphenol-rich extracts may have a positive impact on ADHD-related behaviour. The ongoing clinical trial will provide further understanding of the pathogenesis and treatment options of ADHD.

 

 

 

Verschillende studies rapporteren meer oxidatieve schade en een verlaagde antioxidatieve enzymactiviteit bij aandachtstekort hyperactiviteitsstoornis (ADHD). Bovendien heeft ADHD een hoge comorbiditeit met celgemedieerde ziekten. Hoewel resultaten niet consistent zijn, kunnen zowel oxidatieve stress als een verstoorde immuniteit bijdragen aan ADHD door schade te veroorzaken aan neuronale cellen. Door hun antioxidatieve en immuunregulerende eigenschappen lijken polyfenolen daarom geschikt voor de behandeling van ADHD. Een voorbeeld is Pycnogenol®, een extract van Franse maritieme pijnboom (Pinus pinaster Ait.) schors, maar meer onderzoek is nodig.

Biomerkers van oxidatieve stress en immuniteit werden vergeleken tussen 57 onbehandelde ADHD-patiënten en 69 controles: gereduceerd glutathion in rode bloedcellen en vetoplosbare antioxidanten in plasma als merkers van antioxidant status, 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine in urine and malondialdehyde in plasma als oxidatieve schade merkers en cytokines en antilichamen in plasma als immuniteitsmerkers. Hoewel slechts licht verhoogd, werd een indicatie van meer oxidatieve schade gevonden bij ADHD. Antioxidantwaarden verschilden niet of waren zelfs hoger bij patiënten dan bij controles, wat mogelijk wijst op een compensatiemechanisme. Licht verhoogde IgE waarden leunen aan bij een trend voor meer gediagnosticeerde allergieën bij patiënten, wat mogelijk wijst op immuunverstoring. Door de aard van dit onderzoek is het echter onbekend of redox- en immuunverstoringen een causale rol spelen bij ADHD.

Onderzoek met de Human Embryonic Kidney (HEK) human monocytic leukaemia (THP-1) cellijnen geeft aan dat Pycnogenol® optreedt als agonist voor Toll-like receptor (TLR)1/2 en TLR2/6 en als partieel agonist voor TLR5, waarbij het de activatie van NF-κB en secretie van pro-inflammatoire cytokines stimuleert. Lipopolysaccharide (LPS)-Pycnogenol® complexvorming noodzakelijk is voor TLR4 stimulatie. In vitro metabolisatie van Pycnogenol® zorgde voor immunosuppressieve effecten t.o.v. TLR1/2 en TLR2/6, secretie van anti-inflammatoir IL-10 and modificatie van darmbacteriesamenstelling, wat het effect van metabolisatie op de biologische activiteit van Pycnogenol® aantoont.

Tenslotte werd een gerandomiseerde dubbelblinde placebo en actief product gecontroleerde studie opgezet om de efficaciteit, het werkingsmechanisme en de waarde van Pycnogenol® in de behandeling van ADHD bij kinderen te onderzoeken in vergelijking met methylfenidaat en placebo, inclusief effecten op immuniteit, oxidatieve stress en comorbide klachten. Resultaten van deze studie, die momenteel loopt, zijn nog niet beschikbaar.

Deze thesis geeft aan dat oxidatieve stress en immuunverstoring een mogelijke rol spelen in de etiologie van ADHD, maar doorslaggevend bewijs moet nog geleverd worden. Polyfenolrijke extracten hebben mogelijk een positief effect op ADHD-gerelateerd gedrag. De lopende klinische studie zal verder bijdragen aan het inzicht in de pathogenese en behandelingsopties van ADHD.



Link: https://www.uantwerpen.be/nl/overuantwerpen/faculteiten/faculteit-fbd/onderzoek/departementen-en-ond/dept-farmaceutische-wetenschappen/