Imaging biomarkers for the modulation of the hypoxic tumor microenvironment

Date: 24 May 2019

Venue: UAntwerp - Campus Drie Eiken - Building O - Auditorium O6 - Universiteitsplein 1 - 2610 WILRIJK (route: UAntwerpen, Campus Drie Eiken)

Time: 5:00 PM

PhD candidate: Sven De Bruycker

Principal investigator: Prof S. Stroobants, Dr C. Vangestel

Short description: PhD defence Sven De Bruycker - Faculty of Medicine and Health Sciences (Presentation in Dutch)



Abstract

Hypoxia, a frequent phenomenon in solid tumors, is associated with chemoradiotherapy resistance. However, most efforts to target or overcome tumor hypoxia have yielded equivocal results due to the lack of biomarkers for appropriate patient selection. The use of non-invasive molecular imaging such as positron emission tomography (PET) may have some advantages over traditional tissue-based biomarkers, such as the capacity to follow up the entire tumor mass longitudinally and evaluate drug efficacy early in the course of therapy. Thus, radiotracers that specifically accumulate in hypoxic cells have been developed, such as [18F]fluoromisonidazole ([18F]FMISO) and [18F]flortanidazole ([18F]HX4). A hypoxia PET scan could not only be used to image hypoxia and assess a patient’s prognosis, it also holds potential as a predictive marker for patient selection and therapy response, thereby enabling personalized medicine. Therefore, our aim is to validate [18F]FMISO and [18F]HX4 PET as imaging biomarkers for hypoxia-targeting therapy combinations in preclinical studies that simulate the concept of precision medicine.

We investigated [18F]FMISO PET as a biomarker for a combination therapy of the hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) inhibitor PX-12 and standard 5-fluorouracil chemotherapy in a colorectal cancer xenograft model. In this study, [18F]FMISO could predict that more hypoxic tumors were resistant to chemotherapy and that this resistance could be alleviated by PX-12. We also investigated metformin as a radiosensitizer in a lung cancer xenograft model. Using [18F]HX4 PET, we showed that metformin could decrease tumor hypoxia with 10%, thereby sensitizing tumors to the effects of radiotherapy. These radiosensitizing effects depended on the baseline degree of hypoxia as assessed with [18F]HX4, which validated this hypoxia tracer as a predictive biomarker within this setup. Remarkably, this predictive potential of [18F]HX4 could not be observed in a similar study in a colorectal cancer model, which is most probably due to metformin’s cell-line dependent working mechanisms. Importantly however, regardless of its predictive properties, [18F]HX4 PET could be validated as a prognostic biomarker in both the colorectal cancer and lung cancer model.

Our translational experimental results add to the ongoing validation of hypoxia PET as a predictive and prognostic biomarker. Although further research is warranted, we are optimistic that the investigated molecular imaging tools, which are currently also under investigation in different clinical trials, have the potential to eventually become a standard part of drug research or even routine clinical practice, in this way leading to precision medicine and improved quality of life for cancer patients.

 

 

 

Nederlands:

Hypoxie, een frequent kenmerk van solide tumoren, gaat gepaard met chemoradiotherapieresistentie. De meeste pogingen om hypoxie te moduleren of zelfs volledig op te heffen hebben echter geleid tot ambigue resultaten door het ontbreken van biomerkers die selectie van geschikte patiënten toelaten. Het gebruik van niet-invasieve beeldvorming zoals positronenemissietomografie (PET) heeft enkele voordelen tegenover traditionele weefselbiomerkers, zoals de mogelijkheid om de hele tumormassa doorheen de tijd op te volgen, en vroeg in de loop van de behandeling de doeltreffendheid van therapieën na te gaan. Daarom zijn er PET-speurstoffen ontwikkeld die zich specifiek in hypoxische cellen opstapelen, zoals [18F]fluoromisonidazole ([18F]FMISO) en [18F]flortanidazole ([18F]HX4). Hypoxie-PET zou niet alleen kunnen worden aangewend om hypoxie in beeld te brengen en de prognose van kankerpatiënten te bepalen, maar ook om patiëntenselectie te faciliteren en therapierespons te voorspellen; derhalve kan deze beeldvorming gepersonaliseerde geneeskunde ondersteunen. Ons doel is dan ook om [18F]FMISO- en [18F]HX4-PET te valideren als beeldvormingsbiomerkers voor doelgerichte therapiecombinaties gericht tegen hypoxie in preklinische studies die het concept van gepersonaliseerde geneeskunde simuleren.

In een darmkankermuismodel onderzochten we [18F]FMISO als een biomerker voor de therapeutische combinatie van een inhibitor van hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF-1) en het standaard chemotherapeuticum 5-fluorouracil. In deze studie kon [18F]FMISO voorspellen dat meer hypoxische tumoren resistent waren voor chemotherapie en dat deze resistentie kon worden opgeheven door HIF-1-inhibitie. In een longkankermuismodel onderzochten we metformine als een middel om tumoren gevoeliger te maken voor radiotherapie. Met [18F]HX4-PET konden we aantonen dat metformine de tumorhypoxie met 10% deed afnemen, waardoor de stralingstherapie beter werkte. Deze remediërende effecten van metformine waren afhankelijk van het basisniveau van de tumorhypoxie dat bepaald werd met [18F]HX4; we valideerden dus [18F]HX4 als predictieve biomerker binnen de context van deze experimentele opstelling. Merkwaardig genoeg konden we deze voorspellende capaciteit van [18F]HX4 niet bevestigen in een gelijkaardige studie in een darmkankermodel, hoogstwaarschijnlijk door het cellijnafhankelijke werkingsmechanisme van metformine. Echter, ongeacht de predictieve eigenschappen kon [18F]HX4 PET wel eenduidig gevalideerd worden als prognostische biomerker in zowel het darm- als het longkankermodel.

Onze resultaten contribueren tot het lopende valideringsonderzoek van hypoxie-PET als beeldvormingsbiomerker. Niettegenstaande verder onderzoek hieromtrent aanbevolen is, zijn we optimistisch dat de onderzochte moleculaire beeldvormingstechnieken, dewelke momenteel ook al deel uitmaken van verschillende klinische studies, potentieel hebben om in de toekomst te worden geïmplementeerd in standaard geneesmiddelenonderzoek of zelfs in de dagelijkse klinische praktijk. Hypoxie-PET kan zo bijdragen aan de oppuntstelling van gepersonaliseerde geneeskunde en een verhoogde levenskwaliteit voor kankerpatiënten.



Entrance fee: free

Registration: not required

Link: https://www.uantwerpen.be/en/about-uantwerp/faculties/faculty-medicine-health-sciences/