Research Noémie De Broeck

Abstract

Isoform expression is highly cell type-specific, drives cell fate trajectories, profoundly influences drug responses and its dysregulation is a cause of disease. Despite research traditionally focusing on alternative splicing, the use of alternative transcription start sites (TSSs) and termination sites (TTSs) accounts for the majority of transcriptional diversity in humans. Yet little is known about what governs alternative TSS and TTS isoform choice. Our preliminary data show chromatin organisation, via 3D isoform-enhancer interactions, likely plays a crucial role, but no in-depth research has been done. We hypothesise that chromatin organisation is a central coordinator of isoform choice. As the brain contains the widest isoform diversity it is ideal for addressing this question. I will use experimental methods including the chromatin organisation technology patented by Prof. Malysheva, which is the only method capable of detecting isoform-level 3D chromatin organisation interactions in rare cell populations at high resolution, as well as computational methods for integrative regulatory network inference to identify the drivers of isoform choice in the major cell types of the human frontal cortex. This project will reveal the ground rules of isoform choice, which, in the long run, will be a game-changer for understanding the role of isoforms in health and disease and shift the regulatory paradigm from gene-centric to isoform-centric.

Researcher(s)

• Promoter: Malysheva Valeriya
• Fellow: De Broeck Noémie

Research team(s)

• VIB CMN - Computational Neurobiology

Project type(s)

• Research Project

Abstract

Een vroege diagnose en efficiënte behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD) blijft uitdagend. Huidige inspanningen richten zich op een algemeen patiëntenprofiel, waardoor belangrijke nuances van de individuele ziekteprogressie gemist worden. Hierdoor is de effectiviteit van een behandeling erg onduidelijk. Het fundamenteel probleem ligt in de gelimiteerde kennis de oorzaak en de genetische heterogeniteit van deze ziekte. Om dit te verhelpen, moeten individuele ziektetrajecten worden verkregen. Hierdoor kunnen de causale triggers onderzocht worden en kan een gepersonaliseerde behandeling op maat voorgeschreven worden. Echter, klinische dossiers worden pas opgesteld na het vaststellen van klinische problemen, waar er vaak al aanzienlijke neurodegeneratie plaatsvond in de laatste stadia van de AD-pathologie. We stellen voor om individuele medische dossiers, zoals MRI beelden, die na het klinische begin zijn verzameld, contra-factueel te verjongen naar hun pre-ziekte toestand. Deze individuele progressies maken het mogelijk om ziektetriggers te analyseren en zorgen voor effectievere, gepersonaliseerde behandelingen. Daarnaast creëren we een longitudinale database van gezondheidsprogressies die de volledige AD-pathologie bestrijkt, wat toelaat om vroege AD-biomarkers te ontdekken. We gaan causale theorie modellen, gebaseerd op bestaande hersenverouderings-en causale neurale netwerken, gebruiken om medische dossiers te verjongen door confounders te verwijderen.

Researcher(s)

• Promoter: Malysheva Valeriya
• Fellow: De Broeck Noémie
• Fellow: Sucipto Lunky

Research team(s)

• VIB CMN - Computational Neurobiology

Project type(s)

• Research Project