Onderzoek Alanna Spiteri

Abstract

De ziekte van Parkinson (PD) is de snelst groeiende neurologische aandoening en zal naar verwachting tegen 2040 wereldwijd de op één na belangrijkste doodsoorzaak worden. De ophoping en verspreiding van alfa-synucleïne (aSyn) leiden uiteindelijk tot het verlies van neuronen in de hersenstam, wat resulteert in een ernstige achteruitgang van zowel motorische als niet-motorische functies. Steeds meer klinisch en experimenteel bewijs ondersteunt twee mogelijke oorsprongen van aSyn-pathologie: een hersen-geïnitieerde (brain-first) of een lichaams-geïnitieerde (body-first) vorm. In het brain-first model begint de aggregatie van αSyn vermoedelijk in de hersenen en verspreidt zich vervolgens naar perifere weefsels, terwijl in het body-first model de pathologie ontstaat in organen zoals de darm en via autonome routes opstijgt naar de hersenen. De hersengrenzen die het parenchym van het centrale zenuwstelsel (CZS) omringen, komen naar voren als sleutelplaatsen voor neuro-immuunregulatie. Deze regio's verbinden perifere immuunactiviteit met CZS-ontsteking en functioneren als immuunknooppunten waar hersenvocht en bloedafgeleide moleculen worden gecontroleerd door grensgeassocieerde macrofagen (BAM's). In PD krijgen BAM's steeds meer aandacht, aangezien hun uitputting leidt tot een vermindering van aSyn-geïnduceerde neuro-inflammatie. Ik stel de hypothese dat BAM's centrale regulatoren zijn van de ziekteprogressie in beide vormen van aSyn-pathologie. Ik veronderstel dat BAM's reageren op perifere en CZS-intrinsieke αSyn in respectievelijk body-first en brain-first PD, en zo immuunsignalering tussen hersenen en periferie coördineren. Dit proces zou de activatie en rekrutering van perifere immuuncellen bevorderen, waardoor aSyn-verspreiding en neuro-inflammatie worden versterkt. Daarnaast stel ik dat circulerende immuuncellen die bij PD naar het CZS worden gerekruteerd, kunnen worden geïdentificeerd in het bloed van personen met een verhoogd risico. Deze cellen kunnen dienen als vroege biomarkers van de ziekte of als therapeutische doelwitten om de progressie te vertragen. Meer specifiek beoogt dit voorstel: HET KARAKTERISEREN VAN IMMUNE POPULATIES AAN DE HERSENGRENZEN IN PD-MODELLEN: Met behulp van twee muismodellen, waarbij aSyn-fibrillen in het CZS of het enterisch zenuwstelsel (ENS) worden geïnjecteerd, zal ik BAM-fenotypen en functies karakteriseren via spectrale cytometrie en single-cell RNA-sequencing. Deze methoden zijn goed gevestigd in het gastlaboratorium. HET IDENTIFICEREN VAN PERIFERE IMMUNESIGATUREN BIJ PD-PATIËNTEN MET EEN VOORAFGAANDE INFECTIE: PBMC's die worden verzameld in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen zullen worden geanalyseerd met spectrale cytometrie om populaties te identificeren die in staat zijn tot migratie naar het CZS en bijdragen aan PD-risico. Deze merkers kunnen dienen als diagnostische hulpmiddelen of therapeutische doelwitten om neuro-inflammatie te beperken. RESULTATEN: Dit project heeft tot doel te onthullen hoe hersengrensimmuniteit de progressie van PD aanstuurt. Het richt zich op het identificeren van strategieën die immuunmodulatie bevorderen om BAM-gemedieerde rekrutering van pathogene cellen naar het CZS te voorkomen, op bloedgebaseerde biomarkers voor ziektebewaking en op moleculaire routes die kunnen worden geremd om infiltratie in het CZS te beperken. Dit onderzoek zal ons begrip van PD aanzienlijk verdiepen en heeft belangrijke wetenschappelijke, maatschappelijke en economische implicaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Spiteri Alanna

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Laboratorium voor Immunologisch Onderzoek naar de Darm-Brein-As

Project type(s)

• Onderzoeksproject