Abstract
"Next generation sequencing" heeft talrijke causale genen voor Mendeliaanse ziekten opgeleverd maar vaak zonder volledig inzicht in de onderliggende cellulaire functies. Bovendien blijven veel patiënten met een zeldzame neurogenetische aandoening nog zonder genetische diagnose. SPTAN1 (?-II- spectrine) een majeur cystoskeletaal eiwit, is hiervan een goed voorbeeld, met grote fenotypische heterogeniteit en weinig kennis over de cellulaire biologie. Varianten in SPTAN1 waren eerst geassocieerd met epilepsie en verstandelijke handicap, onze onderzoekgroep ontdekte recent ook de link met erfelijke motore neuropathie, ataxie en spasmodische paraplegie. ?-II- spectrine is de centrale component van het spectrine-complex en komt breed tot expressie, hoe mutaties precies neurologische ziekten veroorzaken is slecht begrepen. We zullen zowel corticale als motorische neuronen maken van patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen van drie STPAN1 mutaties die de diverse ziektecategorieën vertegenwoordigen. Cytoskeletale afwijkingen in deze neuronen zullen bestudeerd worden door middel van super-resolutie microscopie, studies van axonaal transport en elektrofysiologie. Met transcriptoom analyse op deze neuronen brengen we het interactie-netwerk van het spectrine complex in kaart. Hieruit zullen we nieuwe functionele kandidaatgenen genereren die worden terugvertaald naar grote genetische datasets van patiënten met diagnostisch onopgeloste neurogenetische aandoeningen.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)