Abstract
Cerebrale parese (CP) is een heterogene groep niet-progressieve neurologische ontwikkelingsstoornissen die leiden tot motorische beperkingen en vaak gepaard gaan met verstandelijke beperkingen, epilepsie en sensorische problemen. Hoewel CP traditioneel werd toegeschreven aan zuurstoftekort bij de geboorte, tonen recente genetische studies aan dat een aanzienlijk deel van de gevallen een genetische oorzaak heeft. Binnen dit project wordt onderzocht hoe mutaties in de genen KIF1A, AP-4 en KLC4 — betrokken bij intracellulair transport — leiden tot een gemeenschappelijk defect in de verplaatsing van het eiwit ATG9A, dat essentieel is voor de regulatie van autofagie (het cellulaire "recyclingsproces"). Het doel is om de onderliggende, gedeelde mechanismen van deze genetische CP-vormen te ontrafelen en aanknopingspunten te vinden voor gerichte therapie. Hiervoor worden patiënt-afgeleide en genetisch gecorrigeerde iPSC-neurale modellen ontwikkeld om de gevolgen van deze mutaties op celniveau te onderzoeken. Met behulp van geavanceerde beeldvorming, elektrofysiologie en moleculaire analyses wordt de impact op neuronale structuur, synapsfunctie en netwerkactiviteit geëvalueerd. Ten slotte worden drie kandidaatbehandelingen getest die autofagie en axonaal transport moduleren (Rapamycine, Carbamazepine, Tubastatine A) om het herstel van neuronale functies te bevorderen. Dit project vertegenwoordigt het eerste systematische onderzoek dat genetisch uiteenlopende vormen van CP mechanistisch verenigt via gedeelde stoornissen in vesiculair transport en autofagie. De resultaten zullen bijdragen aan een paradigmaverschuiving in het begrip van CP — van een voornamelijk hypoxische aandoening naar een cel-intrinsieke, genetisch beïnvloede ziekte — en een basis vormen voor toekomstige precisiegeneeskunde bij kinderen met CP.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project website
Project type(s)