Onderzoeksgroep
Onderzoek naar de invloed van nucleaire enveloppe stress op glioblastoma celstaat plasticiteit.
Abstract
Glioblastoma (GBM) is de meest agressieve primaire hersentumor, gekenmerkt door glioma stamcellen (GSC) die zich vernieuwen en van fenotype kunnen veranderen. De factoren die hun cel staat transities en invasiepatronen bepalen blijven echter onduidelijk. Ik postuleer dat de stijve tumor micro-omgeving en mechanische krachten tijdens migratie GSC kwetsbaar maken voor nucleaire enveloppe (NE) stress, een pathogeen proces dat de cel homeostase aantast en DNA schade bevordert. Met dit project zal ik onderzoeken of NE stress een drijvende kracht is achter cel plasticiteit en ziekteprogressie. Hiertoe zal ik de cel staat-afhankelijke gevoeligheid voor gecontroleerde mechanische stimuli kwantificeren in een panel van patiënt-afgeleide GSC. Ik zal mijn bevindingen valideren en relateren aan het invasieve potentieel met behulp van een cerebraal organoïde infiltratiemodel. Daarna zal ik spatiaal-selectieve proteomics en transcriptomics gebruiken om specifieke reacties op geïnduceerde NE-stress te identificeren. Ik zal vervolgens farmacogenetische modulaties inzetten om het synthetisch lethale potentieel van vermeende hits te ontrafelen en hun in vivo relevantie evalueren in biopsiesecties van patiënten. Door de pathologie vanuit een biofysisch perspectief te benaderen, zal ik nieuwe inzichten verschaffen in de penetrantie en cel staat-afhankelijkheid van NE-stress, met als doel selectieve, doelgerichte kwetsbaarheden van GBM bloot te leggen.Onderzoeker(s)
- Promotor: De Vos Winnok
- Mandaathouder: Decuypere Isa
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Vulnerability of the nuclear envelope in the pathogenesis of glioblastoma multiforme.
Abstract
Glioblastoma multiforme (GBM) is een van de dodelijkste kankers, door haar grote heterogeniteit, uitgebreide infiltratie en cellulaire plasticiteit. Herval is bijna universeel en er is geen effectieve behandeling waardoor nieuwe benaderingen dringend nodig zijn. GBM cellen worden blootgesteld aan significante krachten omwille van de dense en stijve tumor micro-omgeving. Wij speculeren dat dit hen vatbaar maakt voor nucleaire enveloppe (NE) stress, een snel opkomend pathogeen proces dat de genoomintegriteit bedreigt en tumor aggressiviteit kan beïnvloeden. Daarom willen we met dit project de rol van NE stress in GBM ontwikkeling onderzoeken. Hiervoor zullen we eerst de samenstelling en dynamiek van de NE systematisch karakteriseren in een panel van patiënt-afgeleide, stam-achtige GBM cellen (GSCs) met uiteenlopende agressiviteit. Vervolgens zullen we nagaan hoe deze cellen reageren op veranderingen in substraatstijfheid of mechanische druk en zullen we onderzoeken welke proteïnen deze respons drijven. Tot slot zullen we de effecten van chronische NE stress op kankerprogressie nagaan, door de genoominstabiliteit en invasiviteit van GBM cellen te bestuderen in cerebrale organoïden die een deel van de in vivo context benaderen. Dit werk zal de impact van ontspoorde kerndynamiek op GBM ontwikkeling helpen bepalen en mogelijk ook nieuwe therapeutische aanknopingspunten bieden.Onderzoeker(s)
- Promotor: De Vos Winnok
- Mandaathouder: Decuypere Isa
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject