Abstract
Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) is een klinisch, pathologisch en genetisch heterogene aandoening die 10–20% van alle vormen van dementie vertegenwoordigt. Ondanks aanzienlijke vooruitgang in ons begrip van FTLD in de afgelopen twee decennia, ontbreekt nog steeds diepgaand mechanistisch inzicht in de biologische processen die aan FTLD ten grondslag liggen, en bestaat er geen behandeling voor deze ziekte.
Er worden minstens drie vormen van FTLD onderscheiden op basis van het specifieke pathologische eiwit dat zich ophoopt in de hersenen van een patiënt. De meest voorkomende vorm is FTLD-TDP, gekenmerkt door de ophoping van TAR DNA-bindend eiwit 43 (TDP-43). Deze ophoping en het verlies van functie van TDP-43 veroorzaken verstoringen in het rijpingsproces van boodschapper-RNA's (mRNA's) vanuit hun voorlopervormen, een proces dat splicing wordt genoemd.
In dit project willen we alternatieve splicing-gebeurtenissen identificeren die verband houden met FTLD-TDP. Hiervoor zullen we alle sets van mRNA's (transcripten) uit de hersenen van FTLD-TDP-patiënten en controlepersonen sequencen met de nieuwste technologie (long-read sequencing). Op deze manier zullen we de eerste dataset van dit type genereren voor FTLD-TDP.
Transcripten die significant veranderd blijken te zijn in FTLD-TDP-hersenen in vergelijking met controles, zullen verder worden geselecteerd en geanalyseerd bij aanvullende FTLD-TDP-patiënten en controles, evenals bij patiënten met verwante aandoeningen (zoals de ziekte van Alzheimer en FTLD-Tau), om de specificiteit van deze veranderingen te bepalen. We zullen ook de lokalisatie en organisatie van deze transcripten binnen het aangetaste hersengebied onderzoeken.
Dit project zal meer inzicht geven in de biologische processen die plaatsvinden bij FTLD-TDP, en zal nieuwe kandidaat-biomarkers en doelwitten aandragen voor de ontwikkeling van therapieën voor deze ziekte.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)