Onderzoek Marion Decrop

Abstract

De ziekte van Huntington (ZvH) is een ongeneeslijke, erfelijke neurodegeneratieve aandoening, veroorzaakt door een toename van CAG-trinucleotide herhalingen in het huntingtin (HTT) gen, wat leidt tot de ophoping van mHTT-aggregaten. De exacte mechanismen van de stoornissen in de directe en indirecte dopaminerge banen in de basale ganglia blijven onduidelijk, maar recente studies wezen op somatische instabiliteit (SI) als een cruciale factor in de pathogenese van ZvH. Het DNA-mismatch-reparatie gen MSH3 in het bijzonder, is aangetoond als een van de voornaamste spelers die SI bevorderen, daar recent onderzoek bewees dat modulatie van Msh3 de vorming van mHTT-aggregaten significant reduceert. Het is echter nog onduidelijk of modulatie van Msh3, en zo SI, de hersenfunctie kan verbeteren, vooral in de erg aangetaste dopaminerge banen. In dit project zal ik de functionele integriteit van de directe en indirecte dopaminerge banen onderzoeken en het langetermijneffect van een Msh3-knockout als therapie voor ZvH evalueren. Door de combinatie van hoogstaande farmacologische MRI met elektrofysiologie, proteomica en moleculaire analyses, wordt dit het eerste multimodale onderzoek dat een uitgebreid overzicht zal bieden van de impact van somatische instabiliteit op de functionele integriteit van de dopaminerge banen. Dit onderzoek zal waardevolle kennis opleveren voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën gericht op SI, voor zowel ZvH als andere aandoeningen die CAG-herhalingen bevatten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bertoglio Daniele
• Co-promotor: Ellender Tommas
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Mandaathouder: Decrop Marion

Onderzoeksgroep(en)

• Bio-imaging lab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Huntington (HD) is een zeldzame, autosomaal-dominant erfelijke neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door een geëxpandeerde polyglutaminesequentie in het huntingtine-gen (HTT) dat codeert voor mutant huntingtine (mHTT). De neuropathologie van HD wordt gekenmerkt door neurodegeneratie van de basale ganglia, wat leidt tot progressieve motorische, psychiatrische en cognitieve stoornissen en uiteindelijk tot de dood. Hoewel de pathogene mechanismen waardoor mHTT selectieve disfunctie veroorzaakt van de medium-spiny neuronen (MSN) in de basale ganglia nog niet volledig gekend zijn, bestaat er reeds uitgebreid (pre)klinisch bewijs over het progressieve verlies van zowel D1-receptoren (D1R) als D2-receptoren (D2R), respectievelijk betrokken bij het directe en indirecte dopaminerge circuit. Hoewel MSN-degeneratie ongeveer in gelijke verhoudingen optreedt voor D1R en D2R, wordt in een eerste stadium het indirecte dopaminerge circuit aangetast, wat resulteert in het optreden van de onwillekeurige bewegingen (hyperkinesie) die kenmerkend zijn voor HD. Tot op heden is er een aanzienlijke kenniskloof in het begrijpen van de relatie tussen de concentratie van dopaminerge receptoren en de functionele projecties van zowel het directe als het indirecte dopaminerge circuit. Dit project omvat een multimodale studie bestaande uit geavanceerde niet-invasieve functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), elektrofysiologie, gedrag en post-mortem technieken in muismodellen voor HD, met specifieke modulatie van het directe of indirecte dopaminerge circuit. Hierdoor zal dit project een belangrijke bijdrage leveren in ons begrip van de functionele integriteit van beide dopaminerge circuits van de basale ganglia in HD.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Bertoglio Daniele
• Mandaathouder: Decrop Marion

Onderzoeksgroep(en)

• Bio-imaging lab

Project type(s)

• Onderzoeksproject