Abstract
STXBP1-gerelateerde aandoening (STXBP1-RD) is een zeldzame neuro-ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het STXBP1-gen, een belangrijke regulator van synaptische transmissie. De aandoening wordt gekenmerkt door vroeg optredende epilepsie, globale ontwikkelingsachterstand, bewegingsstoornissen en gedragsproblemen, met een brede fenotypische variabiliteit en zonder duidelijke genotype-fenotypecorrelatie. Er bestaan momenteel geen ziektemodificerende behandelingen; de beschikbare therapieën richten zich voornamelijk op het beheersen van epileptische aanvallen, terwijl de ontwikkelings-, motorische en gedragsmatige problemen grotendeels onbehandeld blijven.
Ter voorbereiding op toekomstige klinische studies heeft het Europese STXBP1 Consortium (ESCO) een multicentrisch Europees register en prospectieve natural history-studie opgezet om het longitudinale beloop van STXBP1-RD te beschrijven en relevante klinische eindpunten en uitkomstmaten te identificeren. Dit promotieonderzoek richt zich op de uitvoering en analyse van deze natural history-studie, met als doel een beter begrip te krijgen van het ziekteverloop en de klinische variabiliteit.
Een tweede belangrijk doel van dit project is het identificeren van genetische modificeerders die de interindividuele verschillen in ernst van de aandoening kunnen verklaren. Door middel van whole-genome sequencing van 130–150 individuen met STXBP1-RD — en via internationale samenwerking een totaalcohort van circa 300 personen — zal worden onderzocht welke gemeenschappelijke en zeldzame genetische varianten de ziekteseverity beïnvloeden. Analyses omvatten polygenetische risicoscores voor epilepsie en cognitie, onderzoek naar regulatoire varianten in STXBP1, en burden-analyses in geselecteerde ziektespecifieke genselecties.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)