Onderzoeksgroep
Expertise
Tijdens mijn academische opleiding heb ik een uitgebreide achtergrond verworven in meerdere biomedische disciplines, waaronder moleculaire biologie, biochemie, anatomie, fysiologie, (histo)pathologie, genetica en in het bijzonder neurowetenschappen en neuroimaging. Ik kwam als masterstudent terecht in het Bio-Imaging lab waar ik onderzoek deed met prof. dr. Georgios A. Keliris en dr. Lore Peeters. We onderzochten de effecten van chemogenetische activatie van cholinerge neuronen in de basale voorhersenen op de functionele connectiviteit van het hele brein, wat resulteerde in mijn eerste publicatie als eerste auteur in iScience. Dit was mijn eerste ervaring met preklinische magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en manipulatie van neuronale circuits (DREADD's) gericht op het begrijpen van de hersenen. Ik ging verder als doctoraatsstudent in het Bio-Imaging lab onder supervisie van prof. Keliris en prof. dr. Marleen Verhoye. Mijn onderzoek richtte zich op veranderingen in de connectiviteitspatronen van het hele brein, slaapgedrag en hippocampale activiteit tijdens presymptomatische stadia van de ziekte van Alzheimer (AD). Ik gebruikte een multimodale benadering, waarbij ik functionele MRI tijdens rust (rsfMRI), hippocampale electrische hersenactiviteit, biochemische analyses en histologische analyses combineerde om veranderingen in synaptische functie en netwerkactiviteit tijdens vroege stadia van AD te detecteren. Bovendien probeerde ik vroege ziektemechanismen te identificeren die bijdragen aan de vroege veranderingen in netwerkactiviteit. Om dit te doen, heb ik samen met mijn supervisors dynamische analysemethoden voor rsfMRI en hippocampale elektrofysiologie geïmplementeerd. Deze uitdagende projecten hebben me waardevolle onderzoeksvaardigheden opgeleverd, waaronder stereotactische chirurgie, MRI-acquisitie en -analyse, elektrofysiologische acquisitie, analyse van electrofysiologie data, Matlab-codering en statistiek. Bovendien resulteerde mijn onderzoek in verschillende eerste auteur publicaties in tijdschriften zoals Alzheimer's Disease and Therapy, iScience en Frontiers in Aging Neuroscience. Ik heb ook bijgedragen aan de standaardisatie van preklinische rsfMRI, waar we een standaard ratprotocol ontwikkelden voor rsfMRI in ratten. Dit resulteerde in een co-auteurschap in een Nature Neuroscience paper. Ik heb mijn onderzoeksresultaten gepresenteerd tijdens tal van internationale conferenties, waaronder de de Society for Neuroscience and Alzheimer's Disease and Parkinson’s Disease congres. Ik ontving verschillende presentatie- en posterprijzen voor mijn wetenschappelijke bijdragen. Tijdens mijn postdoctorale onderzoekscarrière zal ik doorgaan met het ontrafelen van mechanismen die ten grondslag liggen aan de eerder waargenomen synaptische disfunctie tijdens preklinische stadia van AD.
De rol van noradrenerge neuronen in de ontregeling van het glymfatisch systeem bij de ziekte van Alzheimer.
Abstract
De ziekte van Alzheimer (AD) is de belangrijkste oorzaak van dementia. Echter zijn er tot op heden nog geen doeltreffende behandelingen die het ziekteverloop kunnen beïnvloeden. Recente bevindingen wijzen erop dat verstoringen in de afvoer van afvalstoffen mogelijk al in een vroeg stadium een cruciale rol spelen in het ontstaan, en in de progressie van AD. Het zogeheten glymfatisch system (GS) zorgt voor het transport van hersenvocht door het hersenweefsel en draagt zo bij aan de verwijdering van metabolische afvalstoffen, waaronder Amyloid-β en tau, de twee eiwitten die opstapelen in AD. De functie van het GS is sterk afhankelijk van de slaap-waaktoestand en is het meest actief tijdens de diepe, niet-REM-slaap (NREM). Fluctuaties in noradrenalineniveaus (NE) tijdens de NREM slaap bevorderen de glymfatische functie. De locus coeruleus (LC) is de belangrijkste bron van NE in de hersenen en speelt daarom een centrale rol in de functie van het GS. Recente studies met het TgF344-AD-rattenmodel tonen aan dat vroegtijdige ophoping van gehyperfosforyleerd tau in de LC leidt tot neuronale hyperactiviteit. Dit wordt vooral gekenmerkd door een toename van de fasische activiteit van LC-NE-neuronen. Deze fasische activiteit is noodzakelijk voor de overgang van NREM- naar REM-slaap. Daarnaast kan overmatige LC-activiteit tijdens REM-slaap kan schadelijk zijn, aangezien de LC in deze fase inactief zou moeten zijn. In mijn eigen onderzoek heb ik afwijkende hersenactiviteit en veranderingen in de slaapstructuur waargenomen bij TgF344-AD-ratten van dezelfde leeftijd, wat de hypothese ondersteunt dat verhoogde LC-activiteit bijdraagt aan de slaapstoornissen die kenmerkend zijn voor AD. Omdat de fasische LC-activiteit tijdens de NREM-slaap essentieel is voor de NE-schommelingen die de glymfatische klaring stimuleren, stel ik de hypothese dat de waargenomen hyperactiviteit in TgF344-AD-ratten functie van het GS negatief beïnvloedt. Dit project heeft als doel (1) het bepalen hoe LC-hyperactiviteit het glymfatisch transport beïnvloedt en (2) te onderzoeken of remming van LC-neuronen met behulp van neuromodulatie technieken de functie van het GS kan normaliseren. Hiertoe zal ik met behulp van chemogenetische technieken LC-neuronen selectief remmen in TgF344-AD-ratten en de glymfatische doorstroming kwantificeren via fluorescentietracer-infusie in de cisterna magna. Door celtypespecifieke neuromodulatie van LC-NE-neuronen te combineren met kwantitatieve analyse van glymfatische flux, zal dit onderzoek inzicht geven in de manier waarop vroege LC-dysfunctie de hersenreiniging beïnvloedt. Het ontrafelen van deze relatie kan LC-activiteit en glymfatische efficiëntie identificeren als beïnvloedbare vroege factoren in de ziekteprogressie van Alzheimer en zo mogelijk leiden tot nieuwe therapeutische strategieën gericht op het herstel van slaapafhankelijke hersenhomeostase.Onderzoeker(s)
- Promotor: van den Berg Monica
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Award Stop Alzheimer.
Abstract
Slaap vervult essentiële functies voor de gezondheid van de hersenen. Bij de ziekte van Alzheimer (AD) ontstaan er al vroeg in de ziekte veranderingen in slaappatronen en hersenactiviteit, wat suggereert dat deze veranderingen gebruikt kunenn worden om AD in een vroeg stadium te detecteren. Daarnaast versnelt slechte slaapkwaliteit ook de ziekteprogressie. Een cruciaal slaap-waak centrum, de locus coeruleus (LC), wordt al vroeg in AD aangetast. Echter is nog niet gekend hoe dit de slaapkwaliteit verandert in de presymptomatische stadia van AD. In deze studie combineren we EEG, slaapanalyse, functionele MRI en manipulatie van LC-activiteit in een rattenmodel voor AD om te onderzoeken hoe hyperactiviteit van de LC slaappatronen en de activiteit van de hele hersenen beïnvloedt, en of het verlagen van LC-activiteit de slaapkwaliteit verbetert. Dit onderzoek kan deuren openen naar vroege AD-detectie en nieuwe strategieën gericht op het verbeteren van de slaap om AD-progressie te vertragen.Onderzoeker(s)
- Promotor: van den Berg Monica
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject