Onderzoeksgroep
Expertise
Mijn onderzoek richt zich op de embryo-maternale communicatie binnen de voortplanting. Meer specifiek werk ik aan de ontwikkeling van in vitro modellen die het oviductale milieu van de moeder nabootsen, met behulp van driedimensionale (3D) systemen, microfluidica en de modulatie van kweekmedia. Recent ben ik gestart met het gebruik van muismodellen als in vivo benadering, waarbij ik mij richt op het maternale effect op de oöcyt, de embryonale ontwikkeling en de volgende generatie nakomelingen.
Ontwikkeling van een methode om de mitochondriale epigenetische signatuur te beoordelen als drager van intergenerationeel risico op metabole aandoeningen.
Abstract
Obesitas bij vrouwen tast niet alleen de gezondheid en vruchtbaarheid aan, maar verhoogt ook het risico op metabole aandoeningen en obesitas in volgende generaties. Met behulp van een dieet-geïnduceerd muismodel voor obesitas hebben wij aangetoond dat mitochondriale disfunctie in eicellen een centrale rol speelt in de pathogenese van verminderde eicelkwaliteit en mogelijk ook bijdraagt aan intergenerationele effecten door de overdracht van disfunctionele mitochondriën naar de oöcyten en somatische cellen van het nageslacht, wat kan leiden tot langdurige gevolgen voor de gezondheid van het nageslacht. De mitochondriale functie is niet alleen cruciaal voor de cellulaire energieproductie, maar ook voor de regulatie van belangrijke biologische processen zoals apoptose. Opmerkelijk is dat verschillende unieke kenmerken van mitochondriën hun correcte werking bijzonder essentieel maken voor het behoud van de gezondheid. Alle mitochondriën worden uitsluitend via de moeder overgeërfd en zijn dus afkomstig van de eicel. Bovendien bevatten mitochondriën hun eigen genoom (mtDNA), dat epigenetische modificaties kan ondergaan, waaronder DNA-methylering. Onze onderzoeksgroep richt zich daarom op het testen van de hypothese dat obesitas-geïnduceerde veranderingen in de mtDNA-methyleringspatronen (mtDNAm) van eicellen en embryo's fungeren als bemiddelaars waardoor het metabole stressgeheugen wordt overgedragen op de volgende generatie, wat het risico op obesitas bij het nageslacht verhoogt. Voortbouwend op een lopend onderzoeksprogramma dat de mtDNA-methyleringsprofielen in eicellen en embryo's over meerdere muizengeneraties onderzoekt, is dit BOF-SRG-project strategisch ontworpen om dat werk aan te vullen door te bestuderen of het mtDNAm-profiel in leverweefsel verband houdt met een verhoogd risico op obesitas bij nakomelingen van obese moeders. Voor zover wij weten, is expertise op het gebied van mtDNAm-analyse momenteel niet beschikbaar binnen de UAntwerpen-onderzoeksgemeenschap. Dit benadrukt de noodzaak van methodologische standaardisatie op fundamenteel niveau — zowel voor het succes van dit project als voor de verdere ontwikkeling van verwante onderzoekslijnen aan de universiteit. Daarom heeft dit BOF-SRG-voorstel tot doel een methode te ontwikkelen om mtDNAm te analyseren met behulp van Oxford Nanopore Technology-sequencing, in samenwerking met de core facilities van UAntwerpen, om de mitochondriale epigenetische signatuur in het leverweefsel van nakomelingen van obese muizenmoeders te karakteriseren. Met deze aanpak willen we bepalen of een afwijkend mtDNAm-profiel in de lever verband houdt met een verhoogd risico op obesitas bij nakomelingen van obese moeders. Om dit te testen zullen embryo's van controlemuizen of obese muizen worden overgeplaatst naar controle- of obese ontvangers volgens een 2 × 2 factoriëel ontwerp. Deze opzet maakt het mogelijk de effecten van de baarmoeder- en lactatie-omgeving te isoleren en zo de intergenerationele invloeden van maternale obesitas te evalueren. In het geheel zal dit project het fundamentele belang van mito-epigenetica onderzoeken vanaf de vroegste levensfasen tot aan de volwassenheid van de volgende generatie. Wij stellen dat mito-epigenetische regulatie een sleutelpaden vormt in de maternale overdracht van metabool stressgeheugen. Als een belangrijke eerste stap naar wetenschappelijk onderbouwde preventieve en therapeutische strategieën om de metabole gezondheid duurzaam te verbeteren, sluit dit project nauw aan bij de politieke prioriteiten van de Europese Commissie, zoals vastgelegd in het Horizon Europe Strategisch Plan 2025–2027.Onderzoeker(s)
- Promotor: Kubo Fontes Patricia
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
De rol van mitochondriale DNA methylatie in eicellen in de transmissie van maternale metabole stress naar de volgende generatie
Abstract
Obesitas bij vrouwen heeft niet alleen invloed op de gezondheid en vruchtbaarheid, maar verhoogt ook het risico op stofwisselingsstoornissen en obesitas bij de volgende generatie(s). We hebben aangetoond dat mitochondriale (MT) disfuncties in eicellen een centrale rol spelen in de pathogenese van verminderde eicelkwaliteit en in de langetermijngevolgen voor de gezondheid van nakomelingen. Alle mitochondriën worden uitsluitend via de moeder overgeërfd en zijn dus afkomstig van de eicel. In dit project gaan we ervan uit dat door obesitas veroorzaakte veranderingen in de mtDNA-methylatiepatronen van eicellen of embryo's fungeren als een mediator waardoor het metabolische stressgeheugen via de MT wordt overgedragen op de volgende generatie, wat een sleutelrol speelt in het mechanisme van DOHaD. In het strategisch ontworpen MITOMEMORY-project zullen outbred Zwitserse muizen een obesogene dieet krijgen en zullen eicellen of vroege embryo's worden verzameld om de impact op mtDNA-methylatiepatronen te onderzoeken, die in verband zullen worden gebracht met mtDNA-genexpressie en bio-energetische functies. Om het meest gevoelige venster voor de inductie van mtDNA-methylatieveranderingen verder uit te breiden, zal ook het relatieve belang van de baarmoeder- en lactatieomgeving worden onderzocht door embryo's van controle- of obese muizen over te brengen naar controle- of obese ontvangers, met behulp van een 2*2 factoriële opzet. De mtDNA-methylatiepatronen van somatische cellen en eicellen van nakomelingen zullen worden onderzocht en gekoppeld aan metabole gezondheid. Het huidige project wordt ondersteund door drie deskundige supervisors en combineert unieke interdisciplinaire expertise om voor het eerst het fundamentele belang van mito-epigenetica in de vroegste levensfasen te onderzoeken. Wij zijn van mening dat mito-epigenetica een belangrijke route vormt voor de overerving van metabole stressgeheugen van de moeder op de volgende generatie. Als belangrijke eerste stap in de ontwikkeling van wetenschappelijk onderbouwde preventieve en therapeutische strategieën om de metabole gezondheid duurzaam te verbeteren, vormt dit project een integraal onderdeel van de politieke prioriteiten van de Europese Commissie (Horizon Europe Strategic Plan 2021-2024/2025-2027).Onderzoeker(s)
- Promotor: Leroy Jo
- Mandaathouder: Kubo Fontes Patricia
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject