Abstract
Ductaal adenocarcinoom van het pancreas (PDAC) vormt een aanzienlijke uitdaging binnen de oncologie, met een sombere vijfjaarsoverleving van slechts 12,5%. Standaardbehandelingen, waaronder chemotherapieën op basis van fluorouracil of gemcitabine, slagen er vaak niet in om duurzame response te induceren. Checkpointinhibitoren, ondanks hun succes bij andere solide tumoren, hebben de uitkomsten voor PDAC-patiënten tot vandaag niet verbeterd, voornamelijk door de immunosuppressieve micro-omgeving van de tumor, waardoor deze "koud" en resistent is tegen aanvallen van het immuunsysteem. Om dit aan te pakken, komt dendritische cel (DC) vaccinatie naar voren als een veelbelovende immunotherapiebenadering. DC's, die in staat zijn Naturalkillercellen (NK) en CD8+ T-cellen te activeren, kunnen mogelijk de antitumorale immuunrespons nieuw leven inblazen, waardoor de uitkomsten voor patiënten verbeteren. Huidige DC-vaccins worden doorgaans bereid uit autologe monocyten, die worden gedifferentieerd en geladen met tumor-geassocieerde antigenen (TAA's), zoals het Wilms-tumor 1 (WT1) gen. WT1 wordt erkend als een prioritair antigeen voor kankerimmunotherapie, maar de effectiviteit ervan is vaak beperkt. De rol van recombinante cytokinen, met name Interleukine-15 (IL-15), krijgt steeds meer aandacht vanwege de mogelijkheid om immuunresponses te versterken. IL-15 is essentieel voor het stimuleren van zowel aangeboren als adaptieve immuunsystemen, waaronder NK- en T-cellen, en voor het verbeteren van de overleving van geheugen T-cellen. De korte halfwaardetijd van IL-15 vormt echter een uitdaging voor klinische toepassingen. Pre-complexatie van IL-15 met zijn receptor IL-15Rα kan de halfwaardetijd verlengen en de bioactiviteit verbeteren, wat een effectievere aflevermechanisme voor kankerbehandeling biedt. Een academische klinische studie (NCT05964361) is momenteel lopende in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen om de veiligheid en haalbaarheid van een IL-15-transpresenterende WT1-targeting autologe DC-vaccinatie bij patiënten met gevorderde pancreaskanker te onderzoeken. Deze studie heeft tot doel de sterke punten van DC-vaccinatie en IL-15 te combineren om de immunosuppressieve aard van PDAC aan te pakken. Aangezien traditionele DC-vaccins voornamelijk T-celresponsen stimuleren, kan de integratie van IL-15 ook de activatie van NK-cellen verbeteren, wat de onderbenutting van deze immuuneffectorcellen aanpakt. Het overkoepelende doel van dit onderzoek is om de immunologische mechanismen achter de effectiviteit van het IL-15-transpresenterende DC-vaccin bij PDAC te verhelderen. De specifieke doelstellingen omvatten het in kaart brengen van de verschuivingen in de samenstelling en activatiestatus van immuuncellen na vaccinatie, het karakteriseren van moleculaire veranderingen in het T-celreceptor (TCR) repertoire, en het integreren van immunologische bevindingen met klinische gegevens om voorspellende biomerkers voor de behandelingsrespons te identificeren. Door ons begrip van de immuunresponsen die door deze innovatieve therapie worden opgewekt te vergroten, tracht dit project de effectiviteit van DC-vaccins te verbeteren, en uiteindelijk nieuwe hoop te bieden voor PDAC-patiënten die voor beperkte behandelingsopties staan. Deze interdisciplinaire benadering heeft het potentieel om behandelparadigma's in pancreaskanker te transformeren, wat de weg vrijmaakt voor meer gepersonaliseerde en effectieve immunotherapeutische strategieën.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)