Abstract
Ferroptose, een gereguleerde vorm van celdood aangedreven door ijzer-gemedieerde lipidperoxidatie, speelt een cruciale rol bij ischemie-reperfusie orgaanschade en andere aandoeningen. Ondanks het groeiende belang ervan, blijven de moleculaire mechanismen achter ferroptose grotendeels onbegrepen, wat de ontwikkeling van doelgerichte therapieën beperkt. Dit project overbrugt deze kloof door nieuwe ferroptose regulatoren te identificeren en te karakteriseren en het therapeutische potentieel van vitamine K-analogen als nieuwe ferroptose-inhibitoren bij acute nierschade (AKI) te evalueren. Een dubbele high-throughput screening met kleine-moleculen en CRISPR-Cas9 genetische screens heeft onbekende ferroptose-modulerende doelwitten geïdentificeerd. Deze targets worden in vitro gevalideerd door computationele analyse, gen depletie en mechanistische studies, gevolgd door in vivo-evaluatie in systemische ferroptose- en ischemie-reperfusie muis modellen. Daarnaast zal een structuur-activiteit relatie analyse vitamine K-analogen, geïdentificeerd als krachtige ferroptose-inhibitoren, optimaliseren om hun therapeutisch potentieel te verbeteren. Kandidaatmoleculen zullen in vitro en in vivo worden getest, met directe vergelijking met bewezen lipofiele radicalenvangers. Door moleculaire ontdekkingen te integreren met translationele validatie, streeft dit project ernaar nieuwe ferroptose-regulatoren en therapeutische strategieën te ontdekken voor ferroptose-interventies bij AKI en daarbuiten.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)