Abstract
Het humaan papillomavirus (HPV) is de onderliggende oorzaak van de meeste baarmoederhalskankers. Dit virus infecteert vrijwel alle seksueel actieve vrouwen minstens één keer in hun leven. Hoewel de meeste HPV-infecties vanzelf verdwijnen zonder langdurige gevolgen, blijft een subset persistent, wat maligne transformatie kan veroorzaken. De mechanismen die bepalen of een infectie persistent blijft, zijn nog onvoldoende bekend. Dit vormt een aanzienlijke uitdaging bij de diagnose van HPV-infecties, die vaak een psychologische belasting vormt door zorgen over kankerrisico en prognose. Hoewel de immuunrespons van de gastheer essentieel is voor het verwijderen van het virus, er is groeiend bewijs dat het vaginale microbioom een cruciale rol speelt bij het beïnvloeden van deze uitkomsten. Een Lactobacillus-dominant microbioom wordt geassocieerd, worden geassocieerd met een lager risico op persistentie, terwijl een divers microbioom correleert met chronische infecties. De causale mechanismen waardoor het microbioom de HPV-dynamiek beïnvloedt, zijn echter grotendeels ongekend. Dit project heeft als doel de mechanistische basis van de microbieel aangedreven HPV-opruiming te ontdekken, waardoor het microbioom zowel als diagnostisch als therapeutisch doelwit kan worden beschouwd.
Allereerst streven we ernaar verder te gaan dan beschrijvende associaties en beschermende taxa te identificeren die bijdragen aan de eliminatie van het virus. Het vaginale microbioom van vrouwen met transiente versus persistente HPV-infecties zal worden gekarakteriseerd. Shotgun-metagenomics levert profielen van microbiële diversiteit en dominantie op. Dit zal inzicht geven in microbiële biomarkers voor transiënte en persistentie van de infectie, en de ontwikkeling van een voorspellend model sturen om te bepalen of een infectie waarschijnlijk zal verdwijnen of aanhouden. Vervolgens zullen gastheer-virus-microbioom functionele interacties worden onderzocht met metatranscriptomics. Dit stelt ons in staat om de transcriptie-activiteit van zowel epitheelcellen als de aanwezige bacteriën tijdens de infectie in kaart te brengen. Bijzondere aandacht zal uitgaan naar immuun pathways zoals type I- en III-interferonsignaal, cytokine-expressie (bijv. IFN-γ, IL-17, IL-10) en de integriteit van de epitheelbarrière, evenals bacteriële metabole routes voor de productie van melkzuur en andere metabolieten. Het correleren van microbiële activiteit met gastheer-genexpressie geeft inzicht in hoe gunstige stammen een antivirale mucosale omgeving bevorderen. De vaginale stammen met een beschermende functie zullen worden geïsoleerd, gesequenced en gekarakteriseerd. Deze isolaten zullen vervolgens worden getest in geavanceerde HPV-infectiemodellen, waaronder HeLa-cellen geïnfecteerd met pseudovirussen, E6/E7-expresserende celsystemen en 3D cervicovaginale weefsel- of organ-on-chip-platforms, om mechanismen achter immuunmodulatie, antivirale metabolietproductie of epitheliale adhesie te onderzoeken. In deze modellen onderzoeken we hoe specifieke bacteriestammen virale replicatie, immuunsignaal en epitheliale homeostase beïnvloeden.
Door klinische expertise, gastheer-transcriptomics en mechanistische validatie te integreren, gaat dit project verder dan correlatie en vestigt het causale mechanismen in microbiome–HPV-onderzoek. De verwachte resultaten omvatten de identificatie van klinisch relevante microbiële en gastheer-biomarkers die voorspellend zijn voor transiënte HPV, karakterisering van gastheer-virus–microbioomroutes die mucosale antivirale immuniteit reguleren, en mechanistische inzichten in virale opruiming verkregen door het testen van bacteriestammen in 3D-HPV-infectiemodellen. Uiteindelijk zal dit werk een bruikbaar kader scheppen voor hoe het vaginale microbioom HPV-infecties moduleert, met implicaties voor de ontwikkeling van microbioom-gebaseerde diagnostiek en therapieën die natuurlijke opruiming bevorderen en progressie naar baarmoederhalskanker voorkomen.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)