Abstract
Volwassen neurogenese speelt een essentiële rol in normale cognitieve functies, zoals geheugenvorming, leren, patroonscheiding en stemmingsregulatie, en wordt verstoord bij neurodegeneratieve aandoeningen. Volwassen neurogenese komt voornamelijk voor in twee gebieden van de hersenen: de Gyrus dentatus (DG) van de hippocampus en de subventriculaire zone. In de DG geven neurale stamcellen langzaam aanleiding tot neurale intermediaire progenitorcellen (NSCs), neuroblasten en uiteindelijk nieuwe neuronen. Intrigerend is dat NSC's bijna volledig quiescent zijn en geen markers voor actieve proliferatie tot expressie brengen, en dat het vaak moeilijk is prolifererende cellen op te sporen. Toch worden NSC's gedurende de hele volwassenheid in stand gehouden. Deze schijnbare tegenstelling benadrukt ons huidige gebrek aan inzicht in de regulerende mechanismen die ten grondslag liggen aan de overgang van NSC's van een toestand van rust naar een toestand van proliferatie. Het is van vitaal belang dat we deze processen begrijpen en de sleutelfactoren identificeren die dit regelen, zodat we precies weten hoe en waarom de neurogenese bij ziekte wordt verstoord, en hoe we kunnen ingrijpen om deze te behandelen.
Veranderingen in de 3D-structuur van chromatine zijn essentieel voor de coördinatie van de overgang van quiescentie naar zelfvernieuwing in andere stamcelpopulaties, waaronder hematopoietische stamcellen. Toch heeft geen enkele studie ooit de rol van de veranderende 3D structuur van chromatine in de NSCs in de DG onderzocht. Dit is een belangrijke tekortkoming omdat veranderingen in de chromatineorganisatie vaak voorafgaan aan transcriptionele veranderingen, waarbij genpromotors interageren met 'primed' of 'poised' enhancer-regulerende elementen voorafgaand aan activatie. Ik verwacht daarom dat NSCs bestaan in functioneel verschillende toestanden, te onderscheiden op het niveau van 3D chromatine organisatie, en dat veranderingen in chromatine organisatie de overgang van quiescentie naar zelfvernieuwing coördineren, en vorm geven aan het lot van cellen tijdens volwassen neurogenese in de DG.
Om deze hypotheses te onderzoeken stel ik de allereerste studie voor van chromatine organisatie in de menselijke DG. Hiervoor zullen we een nieuwe technologie ontwikkelen (scSPRITE-IP) die multiway regulatorische chromatine interacties met hoge resolutie in enkele cellen kan profileren, en deze techniek toe te passen om de interacties te profileren die volwassen neurogenese in de DG bepalen. Om volwassen neurogenese te begrijpen is een holistische benadering nodig die informatie op verschillende schalen en modaliteiten kan integreren. Daarom zullen wij de scSPRITE-IP gegevens integreren met single-cell genexpressie, chromatine accesibility en ziekte risico-varianten (GWAS) gegevens in een nieuw op maat gemaakt computationeel inferentie kader en de belangrijkste factoren te identificeren die volwassen neurogenese reguleren.
De dubbele expertise van onze groep in de ontwikkeling van nieuwe experimentele methoden voor de profilering van chromatineorganisatie in zeldzame celpopulaties en in de ontwikkeling van multimodale, integratieve netwerkinferentiemethoden en statistische analyse-instrumenten is essentieel voor het succes van dit project. Door de ontwikkeling van nieuwe experimentele en computationele benaderingen heeft dit voorstel een transformerend potentieel op het gebied van neurogenese en gaat het verder dan stamcelonderzoek in de hersenen, waardoor het onderzoek naar de cell fate acquisition in andere weefsels en organismen, in gezondheid en ziekte, kan worden bevorderd.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)