Onderzoek Tim Van De Looverbosch

Abstract

Glioblastoma (GBM) blijft een van de meest dodelijke en therapieresistente kankers, berucht om zijn uitgesproken cellulaire heterogeniteit en plasticiteit. Conventionele therapieën, die voornamelijk gericht zijn op snel delende cellen, slagen er vaak niet in de hardnekkige glioma stem achtige celpopulaties te elimineren die herval aansturen. Om aan deze kritieke medische nood te voldoen, is een paradigmaverschuiving nodig in drug discovery: weg van traditionele screening op basis van celviabiliteit, naar therapeutische strategieën die actief inspelen op cellulaire plasticiteit. Het Laboratorium voor Celbiologie en Histologie (UA) en het OncoRNA Lab (UG) hebben hun krachten gebundeld in een gezamenlijk valorisatietraject voor de oprichting van een drug discovery spin-off die zich focust op nieuwe combinatietherapieën voor GBM, gebaseerd op een innovatief switch and kill paradigma. Dit concept steunt op slimme koppeling van verbindingen die GBM cellen eerst in een kwetsbare toestand duwen ("switch") en ze vervolgens doeltreffend elimineren ("kill"). Het initiatief heeft inmiddels aanzienlijke tractie verworven, met toegekende IOF financiering aan UG voor high throughput hit identificatie en een bevestigde investeringsintentie. Het STRIKE 3D project (acroniem voor Switch TRIggered Kill Engine in 3D) is ontworpen om de translationele ruggengraat van de toekomstige spin off te vormen, door de cruciale kloof tussen high throughput ontdekking en klinische relevantie te overbruggen. Hiervoor zullen we verbindingen in patiënt afgeleide GBM tumormodellen evalueren met behulp van robuuste high content profilering. Onze workflow fungeert als een gestandaardiseerde motor om de risico's van therapeutische kandidaten grondig te beperken door hun werkzaamheid, specificiteit en veiligheid te evalueren in een fysiologisch relevante context. Binnen dit project zullen we deze motor inzetten om een geprioriteerde portfolio van celstaat-gerichte lead kandidaten te valideren, te beginnnen met drie veelbelovende switch and kill combinaties die reeds in voorafgaande screens zijn geïdentificeerd. Door de prestaties van deze hits te bevestigen, genereren we een waardevollle asset portfolio voor onmiddellijke commercialisatie en valideren we de voorspellende kracht en schaalbaarheid van onze aanpak. Een succesvolle uitvoering van STRIKE 3D zal een reproduceerbare, datagedreven en translationele pijplijn opleveren en de spin off positioneren als een gespecialiseerde innovator in precisie oncologie, met een duurzaam platform voor continue asset generatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Van De Looverbosch Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks technologische verbeteringen zijn geneesmiddelenontdekkingsprogramma's in de afgelopen decennia minder succesvol en duurder geworden. Dit kan deels worden toegeschreven aan de hardnekkige toepassing van suboptimale preklinische screeningsplatformen die voornamelijk gebruik maken van eenvoudige celculturen en toxiciteits- en farmacokinetische experimenten met diermodellen. Organoïden vormen een nieuwe generatie van beloftevolle modelsystemen voor preklinisch onderzoek. De belangrijkste obstakels voor het gebruik van organoïden zijn hun gebrek aan reproduceerbaarheid en het ontbreken van een technologie om ze grondig te karakteriseren. Wij geloven dat robuuste en reproduceerbare organoïdeproductie en analyse alleen kan worden gegarandeerd als organoïden in toto worden gekarakteriseerd met cellulaire resolutie. Met dit project willen we een pijplijn ontwikkelen voor snelle cellulaire fenotypering van intacte organoïden en ons voorbereiden op de lancering van een spin-off bedrijf dat dit als dienstenplatform aanbiedt aan de farmaceutische en biotechnologische industrie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Sijbers Jan
• Mandaathouder: Van De Looverbosch Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De klassieke werkwijze voor de ontdekking van geneesmiddelen is gebaseerd op een selectie van moleculaire doelwitten en de validatie van verbindingen via enkelvoudige uitlezing van technologieën die grote celpopulaties uitmiddelen. Deze strategie gaat voorbij aan de grote variatie en informatie die aanwezig zijn in een biologisch staal, wat leidt tot selectie bias en verlies van veelbelovende leads. High-content microscopie biedt een groot potentieel voor verfijnde analyse van het werkingsmechanisme (mode-of-action, MoA) van farmaco-genomische verstoringen. Een bijzonder informatierijke uitlezing kan worden verkregen met Cell Painting (CP), een aanpak die in ons lab is geïmplementeerd en bestaat uit geautomatiseerde microscopie en morfologische analyse van cellen die gekleurd zijn met goedkope fluorescente kleurstoffen. De resulterende fenotypische beschrijvingen kunnen worden gebruikt om de MoA van behandelingen accuraat te voorspellen. Deze voorspellingen zijn echter beperkt tot bekende MoA in de dataset. Bovendien kunnen factoren, zoals experimentele ruis en intercellulaire heterogeniteit, relevante biologische eigenschappen vertroebelen. Vandaar dat wij een uitgebreidere MoA documentatie voor ogen hebben door een aanvullende informatielaag toe te voegen op basis van genexpressie analyse van dezelfde celcultuur. Daartoe zullen wij samenwerken met het OncoRNA lab van Prof. Mestdagh (Universiteit Gent), die een efficiënt platform heeft ontwikkeld voor parallelle shotgun transcriptomics met hoge genoomdekking. Samen willen we de combinatie van CP en transcriptomics inzetten voor systematische gen silencing screens op basis van CRISPRi-technologie. Als proof-of-concept zullen we een set genen met gekende MoA gericht neerreguleren in een panel van ziekte-relevante cellijnen. Door de associatie van specifieke genen met simultane veranderingen in celmorfologie en genexpressie, beogen wij een aanrijkingsanalyse op punt te stellen die onbevooroordeelde MoA voorspelling mogelijk maakt. We zullen deze technologie aanbieden als een service voor biotechnologische en farmaceutische bedrijven die hun preklinische R&D lijnen willen verbeteren. Tezelfdertijd, bouwen we een biologisch datakapitaal op, waarmee we op termijn de manier van moleculaire doelwitontdekking willen hertekenen en waarmee we ons zullen positioneren als een voortrekker van data-gedreven biotech op Europees niveau.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Van De Looverbosch Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject