Onderzoek Tim Vangansewinkel

Abstract

Charcot-Marie-Tooth ziekte type 1A (CMT1A) is de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie, veroorzaakt door een duplicatie van het PMP22-gen in Schwanncellen (SC), wat leidt tot demyelinisatie, vertraagde zenuwgeleiding en progressieve spierzwakte. Recent onderzoek toont aan dat verstoringen in het lipidenmetabolisme en veranderingen in de samenstelling van het plasmamembraan van SC bijdragen aan de defecte myelinisatie bij CMT1A. Het vetzuurtranslocase CD36, een sleutelregulator van lipiden- en cholesterolopname, is daarbij gedownreguleerd in patiënt-afgeleide SC, wat wijst op een centrale rol in de pathogenese van de ziekte. Dit project onderzoekt of stimulatie van CD36 activiteit de lipidenhomeostase kan herstellen en functionele remyelinisatie kan bevorderen in CMT1A. Met patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) worden neuromusculaire organoïden (NMO) gemaakt die SC, neuronen en spiercellen bevatten. Geavanceerde ' light-sheet fluorescentiemicroscopie' (LSFM) wordt hierbij toegepast om de volledige organoïden in hoge resolutie te visualiseren. Hiervoor optimaliseren we de 'clearing' (het doorzichtbaar maken) van de organoïden en de antilichaam labeling om verschillende structuren te kunnen visualiseren, combineren we farmacologische CD36-modulatie met of zonder lipidentoevoeging, en ontwikkelen we 'high-throughput' beeldvorming en kwantitatieve analyses om myelinisatie en SC in kaart te brengen. Door therapeutische interventies te combineren met geavanceerde 3D microscopische beeldvorming zal dit project nieuwe inzichten bieden in myelinatie stoornissen in patiënt relevante CMT1A-modellen, CD36 als therapeutisch doel valideren en een platform creëren voor kwantitatieve analyse van organoïden. De resultaten bevorderen translationeel CMT1A-onderzoek, versnellen preklinische screening en versterken de interdisciplinair samenwerking tussen ziektemodellering en geavanceerde beeldvormingstechnologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Vangansewinkel Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het geplande herindiening van het CureCMT-MSCA netwerk voorstel beoogt wetenschappers en artsen op te leiden in de ontwikkeling en opvolging van innovatieve behandelingen voor de erfelijke ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT). Deze zeldzame neurodegeneratieve aandoening van het perifeer zenuwstelsel wordt gekenmerkt door uiteenlopende genetische oorzaken en ziektemechanismen, en deze heterogeniteit bemoeilijkt de ontwikkeling van een behandeling voor elke CMT-patient. Er is nood aan medicatie die de perifere zenuwen op een effectieve wijze kan bereiken en dat het verloop van de ziekte kan afremmen of tegenhouden. De zeldzaamheid van de meeste CMT-subtypes en de beperkte kennis over het ziektebeeld leiden vaak tot een moeilijke diagnose voor de patient en familieleden. Daarnaast ervaren patienten een beperkte toegang tot klinische expertise en accurate genetische testen. Het ontbreken van betrouwbare klinische parameters maakt het ontwerpen van klinische studies voor zeldzame vormen van CMT een uitdaging, wat het investeren in de ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde ontmoedigt. Het CureCMT project heeft daarom als doel om effectievere gentherapeutische toedieningsmethoden te ontwikkelen om de perifere zenuwen te bereiken op basis van nieuwe muismodellen en organoiden van het perifeer zenuwstelsel. Daarnaast zullen klinische en genetische databanken van zeldzame CMT-patienten, die momenteel ontbreken, worden ontplooid voor de studie van de natuurlijke geschiedenis van deze aandoening, inclusief het identificeren van biomerkers die betrouwbare informatie geven voor het klinisch verloop van zeldzame CMT's. Dit project zal niet enkel de aanpak van klinische studies op een hogere versnelling brengen, maar ook de kosten voor CMT-patienten en de samenleving evalueren wat relevant is voor het nemen van de juiste beleidsbeslissingen en het vergemakkelijken van de toegankelijkheid van geneesmiddelen voor patienten. Door onze multidisciplinaire aanpak zullen we in staat zijn om klinische, sociale en economische resultaten samen te brengen voor het ontwikkelen van een patientgerichte gentherapie. CureCMT heeft als doel om deze uitdagingen mogelijk te maken door nieuwe doctoraatsprojecten gericht naar de ontwikkeling en aanpak van een effectieve behandeling voor CMT-neuropathieen. Een nauwe samenwerking tussen academici, farmaceutische industrie en patientenverenigingen, zal dit MSCA-trainingsnetwerk voor doctorandi een grote vooruitgang brengen in het onderzoek naar therapieen voor CMT in Europa en daarbuiten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Ermanoska Biljana
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Vangansewinkel Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) is de meest voorkomende erfelijke neuropathie, veroorzaakt door een PMP22-gen duplicatie, wat leidt tot myelinedefecten en vertraagde zenuwgeleiding. Ondanks de vooruitgang in het onderzoek bestaat er nog geen behandeling voor CMT1A-patiënten. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het immuunsysteem, meer specifiek macrofagen, een rol speelt in de pathologie, maar dit is nog niet goed begrepen. Macrofagen worden beschouwd als één van de meest plastische cellen van het immuunsysteem, en ze hebben het vermogen om zich aan te passen aan het weefsel waarin ze verblijven en om te veranderen als reactie op schade of ziekte. Door gebruik te maken van moderne transcriptoom en lipidoom technieken, geavanceerde microscopie, metabolisme testen, preklinische modellen en unieke zenuwbiopten van CMT1A-patiënten, wil ik de metabolische en functionele eigenschappen van CMT1A macrofagen fenotyperen en onderzoeken hoe ze Schwanncel differentiatie en myelinisatie beïnvloeden. De bevindingen van deze studie zullen een dieper inzicht geven in de rol van macrofagen in CMT1A en nieuwe strategieën identificeren om het herstel bij CMT1A te verbeteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Vangansewinkel Tim
• Mandaathouder: Van Brussel Melanie

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject