Onderzoek Albena Jordanova

Abstract

Veel Mendeliaanse ziekten hebben gebaat bij next-generation sequencing (NGS) voor moleculaire diagnose en genontdekking. De technische beperkingen van NGS vormen echter een uitdaging voor de identificatie van mutaties in genomische regio's die ondoordringbaar zijn voor deze technologieën. Ik hypothiseer dat enkelvoudige nucleotidevarianten en kleine indels in NGS-ontoegankelijke regio's, alsook structurele varianten, een aanzienlijk deel van de ontbrekende erfelijkheid bij veel ziekten kunnen verklaren. Hiertoe stel ik voor om hardnekkige genomische regio's te onderzoeken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, de frequentste genetische aandoening van het perifere zenuwstelsel, om ontbrekende erfelijkheid te overbruggen. Ik zal long-read nanopore-sequencing gebruiken in een uniek patiëntencohort om te zoeken naar potentieel ziekteverwekkende varianten die werden gemist door NGS-analyses. Ik zal genetische en functionele in vitro en in vivo aanpakken toepassen om de genomische varianten te karakteriseren en de geassocieerde functionele genen te identificeren die ten grondslag liggen aan moleculaire pathologie. De bevindingen van mijn baanbrekende studie zullen de bijdrage van nieuwe mutatieklassen in perifere neurodegeneratie benadrukken, causale varianten ontdekken die lang gemist zijn door geavanceerde technologieën, en in vivo modellen leveren die aanwijzingen kunnen geven voor therapeutische benaderingen voor perifere zenuwaandoeningen met gemeenschappelijke etiologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Candayan Niron Ayşe

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Veel Mendeliaanse ziekten hebben geprofiteerd van next-generation sequencing (NGS) technologieën voor moleculaire diagnose en genontdekking. De technische beperkingen van NGS vormen echter een uitdaging voor de identificatie van mutatiemechanismen in genomische regio's die ondoordringbaar zijn voor deze technologieën. Ik veronderstel dat enkelvoudige nucleotidevarianten en kleine indels in NGS-ontoegankelijke gebieden, evenals structurele varianten, een aanzienlijk deel van de ontbrekende erfelijkheidsgraad bij veel ziekten kunnen verklaren. Hiertoe stel ik voor om dergelijke hardnekkige genomische regio's bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, de meest voorkomende genetische aandoening van het perifere zenuwstelsel, te onderzoeken om de ontbrekende erfelijkheidskloof in deze ziekte te overbruggen. Ik zal lang gelezen nanoporesequencing gebruiken in een uniek patiëntencohort om te zoeken naar potentieel ziekteverwekkende varianten die werden gemist door eerdere NGS-analyses. Vervolgens zal ik genetische en functionele in vitro en in vivo benaderingen toepassen om de geïdentificeerde genomische varianten te karakteriseren en de geassocieerde functionele genen vast te stellen die hoogstwaarschijnlijk ten grondslag liggen aan moleculaire pathologie. De bevindingen van mijn baanbrekende studie zullen de bijdrage van nieuwe mutatieklassen in perifere neurodegeneratie benadrukken, causale varianten ontdekken die lang over het hoofd zijn gezien door geavanceerde technologieën, en in vivo modellen leveren die aanwijzingen kunnen geven voor therapeutische benaderingen voor perifere zenuwaandoeningen met gemeenschappelijke etiologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Candayan Niron Ayşe
• Co-promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In de afgelopen tien jaar zijn organoïden naar voren gekomen als een aantrekkelijke middenweg tussen 2D-celculturen, die de 3D-omgeving niet volledig recapituleren, en diermodellen, die technische en ethische grenzen stellen. Met name cerebrale organoïden zijn in opkomst als de volgende stap in patiënt-afgeleide in vitro modellen voor zowel neurologische als neurodegeneratieve ziekten. Cerebrale organoïden zijn echter meestal gebaseerd op alleen neuronale cellen, terwijl er steeds meer aanwijzingen zijn dat de rol van niet-neuronale typen (microglia, astrocyten, endotheelcellen) in deze omstandigheden van cruciaal belang is. Integratie van deze celtypes zal de in vivo cellulaire omgeving in gezondheid en ziekte beter nabootsen en vormt de grootste uitdaging van dit project. De gevestigde neuro-immune organoïdetechnologie zal een breed scala aan toepassingen vinden als modellen voor het bestuderen van fundamentele mechanismen die ten grondslag liggen aan cellulaire biologie en genetische pathofysiologie, evenals voor efficiënte screening van geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sleegers Kristel
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Malysheva Valeriya
• Co-promotor: Mancuso Renzo
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Genetica van de ziekte van Alzheimer

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminoacyl-tRNA-synthetasen (ARS) zijn de grootste eiwitfamilie betrokken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de frequentste erfelijke perifere neuropathie. Ons lab rapporteerde dat mutaties in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS) CMT veroorzaken. YARS katalyseert een kritische stap in translatie maar verlies van deze functie is niet vereist voor CMT. Het is een mysterie hoe dysregulatie van een alomtegenwoordig proteïne leidt tot een ziekte die lengte-afhankelijk manifesteert en enkel perifere neuronen treft. Ons lab demonstreerde de aanwezigheid van YARS in verschillende neuronale compartimenten, waar het waarschijnlijk verschillende functies uitoefent. YARS mutaties induceren transcriptoom en fosforylatie alteraties in invertebrate en vertebrate modellen. Met unieke patiënt biostalen zal ik onderzoeken hoe de transcriptoom en specifieke proteïne profielen ruimtelijk georganiseerd zijn in de PNs en hoe ze verschillen van spierweefsel. Ik zal ook uitzoeken waar en hoeveel de fosforsignalisatie-as ontregeld is. Integratie van de RNA en proteïne datasets zal de selectie sturen van belangrijke differentieel gereguleerde moleculen wiens therapeutisch potentieel genetisch en farmacologisch gevalueerd zal worden in een YARS-CMT Drosophila model. Ik zal ook onderzoeken of het YARS pathomechanisme gemeenschappelijk is met andere CMT-veroorzakende ARS om zo de impact van mijn bevindingen uit te breiden en de ontwikkeling van medicijnen voor meer patiënten te faciliteren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Malcorps Matilde

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminoacyl-tRNA-synthetasen (ARS) zijn de grootste eiwitfamilie betrokken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT). CMT is de frequentste erfelijke perifere neuropathie en is momenteel ongeneeslijk. Ons lab toonde dat mutaties in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS) CMT veroorzaken. YARS katalyseert een kritische stap in translatie, maar verlies van die functie leidt niet tot CMT. Het is onduidelijk hoe dit alomtegenwoordige eiwit leidt tot een ziekte die enkel perifere neuronen (PN) treft, en dit op een lengte-afhankelijke manier. Ons lab vond YARS in verschillende neuronale compartimenten, vermoedelijk gelinkt aan verschillende functies. Bovendien induceren YARS-mutaties veranderingen in het transcriptoom en de fosforylering van (on)gewervelde proefdieren. Met behulp van patiëntstalen en nieuwe ruimtelijke profileringstechnologie zullen we onderzoeken hoe RNA en proteïne-profielen ruimtelijk georganiseerd zijn in PN en hoe ze verschillen van andere weefsels in dezelfde patiënt of controles. We zullen onderzoeken waar en in welke mate de fosforsignalisatie-as ontregeld is. Na verwerking en integratie van RNA- en proteïne-datasets zullen we differentieel gereguleerde sleutel-genen selecteren voor genetische en farmacologische evaluatie in een YARS-CMT vliegmodel. Tenslotte zullen we nagaan of het ziektemechanisme van YARS overeenkomt met andere ARS. Dit zal de impact van ons onderzoek vergroten en het mogelijk maken geneesmiddelen te ontwikkelen voor een grotere groep patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2012 rapporteerde onze groep dat HINT1 gelinkt is met Charcot-Marie-Tooth neuropathie (CMT), de frequentste genetische ziekte van perifere zenuwen. HINT1 mutaties dragen wezenlijk bij tot CMT-ziektecijfers, toch is niet gekend welke mechanismes getriggerd worden door verlies van HINT1-functie. Het HINT1 eiwit is een alomtegenwoordig purine-fosforamidase dat transcriptie reguleert. De fysiologische rol van HINT1 in perifere neuronen en link met de ziekte zijn echter onduidelijk. Hier zal ik gebruik maken van uniek patiëntmateriaal en fruitvliegmodellen om de weefselspecificiteit van HINT1 neuropathie te begrijpen en te vertalen naar een mogelijke therapie. Ik zal ruimtelijke differentiële profilering uitvoeren van het neuronale transcriptoom in de getroffen regio en dit vergelijken met niet-neuronale weefsels van dezelfde patiënten en controlepersonen. Ook zulllen endogeen HINT1 en verwante eiwitten worden geprofileerd in patiënten en controles. Bioinformatische integratie van "omics" data zal onderdelen aantonen van neuronale pathways die verkeerd zijn gereguleerd door verlies van HINT1. Hierin zullen sleutelmoleculen worden geselecteerd voor genetische en farmacologische testen om na te gaan wat hun therapeutisch potentieel is in HINT1-KO vliegen en patiënt-afgeleide iPSC-motorneuronen. Mijn bevindingen zullen leiden tot mechanistische inzichten over de HINT1-functie en gerelateerde neurodegeneratie. Bovendien zullen ze tastbare kansen bieden op therapieontwikkeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Ekshteyn Alexandra

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Cruciale inzichten in cel- en ontwikkelingsbiologie zijn te danken aan technologie om levende cellen te visualiseren. Uit de groeiende complexiteit van cellulaire modellen en de precisie waarmee ze genetisch gemanipuleerd kunnen worden, volgt de nood aan meer geavanceerde microscopie. Kort samengevat vraagt modern, overkoepelend celonderzoek (ofte cellomica) lichtefficiënte, intelligente en interactieve beeldvormingsmethoden. Om deze gedeelde nood in te vullen, heeft ons consortium een innovatief platform geïdentificeerd dat snelle, minimaal invasieve visualisatie mogelijk maakt van kleine tot middelgrote stalen (cellen tot organoïden) aan hoge resolutie, zodat processen in beeld gebracht kunnen worden die reiken van voltage fluctuaties tot opeenvolgende celdelingen. Om enkel de relevante biologie te visualiseren – en daardoor ook een hogere doorvoer te verzekeren – is het systeem uitgerust met online beeldherkenning. En, om gerichte verstoringen mogelijk te maken, zoals lokale beschadiging of optogenetische activatie, kunnen kleine regio's selectief in het beeldveld belicht worden. Dankzij een dergelijke controle wordt het mogelijk om (sub-)cellulaire processen met ongekend detail te bestuderen. Het platform zal aangewend worden in verscheidene speerpuntonderzoeksvelden, waaronder neurowetenschappen, cardiovasculair onderzoek en infectieziekten, waardoor het een onmisbare aanwinst betekent voor de aanvragers, de microscopie kernfaciliteit en de Universiteit van Antwerpen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Caljon Guy
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Rademakers Rosa
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Vissenberg Kris
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Veel Mendeliaanse ziekten hebben gebaat van next-generation sequencing (NGS)-technologieën voor moleculaire diagnose en genontdekking. Technische beperkingen van NGS vormen echter een uitdaging voor de identificatie van mutatiemechanismen in genomische regio's die ondoordringbaar zijn voor deze technologieën. Het is waarschijnlijk dat complexe genomische herschikkingen, genaamd structurele varianten (SV's), in deze loci een aanzienlijk deel van de ontbrekende erfelijkheid opmaken bij veel ziekten. Hiertoe stellen we een onderzoeksproject voor om de betrokkenheid van SV's bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende genetische aandoening van het perifere zenuwstelsel, te onderzoeken. Om deze non-conventionele ziektemechanismen in CMT te onderzoeken, zal ik long-read nanopore-sequencing gebruiken in een uniek patiëntencohort en zoeken naar potentieel ziekteverwekkende SV's. Ik zal dan in vitro en in vivo aanpakken gebruiken om de varianten te karakteriseren en geassocieerde functionele genen te vinden, dewelke waarschijnlijk aan de oorzaak liggen van de moleculaire pathologie. De bevindingen van deze vooruitstrevende studie zullen de bijdrage van SV's in perifere neurodegeneratie blootleggen, niet-conventionele mutatiemechanismen ontdekken die over het hoofd werden gezien door geavanceerde technologieën, en cellulaire en diermodellen opleveren die aanwijzingen kunnen geven voor therapeutische strategiën voor veelvoorkomende perifere zenuwaandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Candayan Niron Ayşe

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

CHARCOT-MARIE-TOOTH ZIEKTE (CMT), OOK BEKEND ALS ERFBARE MOTOR EN SENSORISCHE NEUROPATHIE (HMSN), IS DE MEEST VOORKOMENDE VORM VAN OVERGEERFDE NEUROPATIPHIE, MET EEN PREVALENTIE VAN 1 OP 2500 INDIVIDUEN, OVEREENKOMSTIG MET ONGEVEER 125.000 MENSEN IN DE VERENIGDE STATEN. CMT RICHT ZICH IN HET BIJZONDER OP DE PERIFERE ZENUWEN EN WORDT GEKENMERKT DOOR ZWAKTE EN WEGKWIJNEN VAN DE DISTALE LEDEMATEN, WAT LEIDT TOT PROGRESSIEVE STOORNIS VAN DE MOTORIEK, SENSORISCH VERLIES EN MISVORMINGEN VAN HET SKELET. VOOR CMT-PATIENTEN IS GEEN CURATIEVE THERAPIE BESCHIKBAAR. DE GROOTSTE GENFAMILIE DIE BETROKKEN IS BIJ CMT CODEERT AMINOACYL-TRNA-SYNTHETASEN (AARSS), DIE ESSENTILE ENZYMEN ZIJN DIE EEN BELANGRIJKE REACTIE IN DE EIWITBIOSYNTHESE KATALISEREN, NAMELIJK HET OPLADEN VAN TRANSFER-RNAMINOIR-TRNAS A MET EEN VOGNAAT AMINOZUUR. DE CAUSALITEIT TUSSEN DOMINANTE AARS-MUTATIES EN CMT IS TOT DUSVERRE BEVESTIGD IN 5 FAMILIELEDEN (YARS1, GARS1, AARS1, HARS1 EN WARS1). ONDANKS ENKELE HETEROGENITEITEN ZIJN KLINISCHE PRESENTATIES VAN CMT-PATIENTEN MET AARSS-MUTATIES ZEER GELIJK, WAT GEDEELDE ZIEKTEMECHANISMEN IMPLICEERT. MET NAME HEBBEN WIJ EN ANDEREN AANGETOOND DAT CMT-VEROORZAKENDE MUTATIES NIET NOODZAKELIJK DE TRNA-AMINOACYLATIEFUNCTIE VAN DE ENZYMEN BENVLOEDEN. IN PLAATS DAARVAN WORDT VERONDERSTELD DAT EEN POTENTIEEL GEMEENSCHAPPELIJKE NEUROTOXISCHE FUNCTIEVERSTERKING VERANTWOORDELIJK IS VOOR DE NEUROPATHIE. DE MOLECULAIRE BASIS BLIJFT ECHTER ONBEKEND. IN DIT VOORSTEL WILLEN WIJ DE UNIEKE CENTRALE HYPOTHESE TESTEN DAT DE ONTREGELING VAN EEN NIEUWE ARM VAN DE GENTEGREERDE STRESS RESPONSE (ISR), SPECIFIEK GEREGLEMENTEERD DOOR AARSS IN DE NUCLEUS, BIJDRAAGT AAN DE ETIOLOGIE VAN CMT. WIJ STELLEN VOOR DAT DEZE NIEUWE ARM VAN ISR VERBAND HEEFT MET - MAAR TE ONDERSCHEIDEN IS VAN - DE KLASSIEKE EIF2A-FOSFORYLATIE GEMIDDELDE ISR-PATHWAY. WEGENS DE VERSCHILLENDE TIJDLIJN VAN DEZE STRESS RESPONSE, NOEMEN WIJ HET DE LATE INTEGRATES STRESS RESPONSE (LISR). WE SPECULEREN DAT CMT-LINKED AARSS ALLEMAAL LISR-REGULERENDE AARSS KUNNEN ZIJN EN DAT ONTREGELING VAN HET CELLULAIRE STRESS-RESPONSSYSTEEM DOOR CMT-MUTATIES RESULTEERT IN NEURODEGENERATIE. HET PROJECT WORDT UITGEVOERD IN NAUWE SAMENWERKING TUSSEN YANG EN JORDANOVA LABS OM HET GEDEELDE MOLECULAIRE MECHANISME TE ONTDEKKEN WAARMEE DOMINANTE MUTATIES IN 5 VERSCHILLENDE AARSS CMT VEROORZAKEN. ONS ONDERZOEK ZAL TOEKOMSTIGE DIEPTE MECHANISTISCHE STUDIES EN DRUGSONTWIKKELINGSPROGRAMMA'S VOOR DEZE ERNSTIGE ZIEKTE RICHTEN. BOVENDIEN ZAL DIT PROJECT ONS BEGRIP VAN DE BASISBIOLOGIE VERBETEREN DOOR HET ONDERZOEKEN VAN EEN NIEUWE STRESS REACTIE DIE SPECIAAL DOOR AARSS GEREGLEMENTEERD WORDT.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) wordt veroorzaakt door afstervende degeneratie van perifere neuronen (PN's). Dominante mutaties in aminoacyl-tRNA-synthetasen (ARS) leiden tot CMT. ARS zijn essentieel voor de biosynthese van eiwitten, maar verlies van aminoacylatie is niet het ziektemechanisme. Door de tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS) te bestuderen, willen we begrijpen waarom en hoe defecten in onmisbare ARS-eiwitten specifiek PN's beïnvloeden. In unieke neuronale en niet-neuronale patiënt-afgeleide biopsieën zullen we ruimtelijke karakterisering van hun RNA- en eiwitsignaturen uitvoeren. Sleutelmoleculen geïdentificeerd in biopsieën van patiënten zullen gevalideerd worden als therapeutische doelwitten in vivo in Drosophila. Onze studie zal de weefselspecificiteit van YARS-CMT aanpakken en strategieën blootleggen voor het genezen van neurodegeneratie. De opgedane kennis kan van toepassing zijn op andere ARS-gerelateerde neuropathieën en andere neurodegeneratieve aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Charcot-Marie-Tooth-neuropathieën (CMT) vormen de meest voorkomende neuromusculaire aandoening. CMT is momenteel ongeneeslijk, terwijl de symptomatische behandeling de belangrijkste symptomen van patiënten niet kan verlichten. Daarom is een beter begrip van de pathomechanismen van de ziekte en het genereren van efficiënte medicijnen dringend nodig. We hebben gemeld dat Dominant Intermediate CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door mutaties in het tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS). Om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan YARS-gerelateerde CMT te ontleden, heeft mijn gastheerlab Drosophila-modellen voor DI-CMTC gegenereerd en gekarakteriseerd, die de cellulaire en moleculaire kenmerken van ziektepathologie bij mensen reproduceerden. In het kader van dit project zullen we de signaleringsstatus van CMT-(SHSY-5Y en iPSC)-neuronen karakteriseren, niet alleen via klassieke morfologische en functionele parameters, maar we streven er ook naar om hun signaleringsstatus op een ruimtelijk opgeloste manier vast te stellen. In het bijzonder overweeg ik om de subcellulaire eiwit- en mRNA-lokalisatie van YARS en vermeende YARS-interactors te evalueren met Digital Spatial Profiling (DSP, Nanostring Technologies) van CMT-neuronen. Aangezien ik geïnteresseerd ben in zowel de fosforylatie- als mRNA-expressiesignatuur van CMT-MN's, lijkt deze techniek bij uitstek geschikt voor mijn doel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Petrovic-Erfurth Maria-Luise

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De familie van de aminoacyl-tRNA synthetases (ARS) is de grootste betrokken in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de prevalentste erfelijke perifere neuropathie. Wij toonden aan dat mutaties in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS) leiden tot dominante intermediaire CMT type C (DI-CMTC). De essentiële ARS staan in voor de synthese van eiwitten in elke cel. De cellulaire mechanismen beïnvloed door de mutanten en hoe ze neurodegeneratie veroorzaken zijn onbekend. Om inzichten te verkrijgen, hebben we vlieg- en celmodellen gecreëerd en uitgebreide genetische, transcriptoom- en biochemische studies uitgevoerd. We ontdekten patronen uniek aan DI-CMTC die wijzen op een onevenwicht in fosfor-signalisatie, wat aan de basis van de neuropathie kan liggen. Nu trachten we te achterhalen hoe YARS interageert met fosfor-signalisatie, en onze bevindingen in een relevant ziektemodel te valideren: motorneuronen afgeleid van patiënten. We zullen deze morfologisch en functioneel karakteriseren, alsook de fosforylatie- en transcriptieprofielen. Deze resultaten zullen geïntegreerd worden om de cellulaire mechanismes te achterhalen die beïnvloed worden door mutant YARS en de moleculaire doelen voor verdere manipulatie te bepalen. Uiteindelijk zullen we trachten om de ziektebeelden in de motorneuronen farmacologisch om te keren om als therapeutisch voorbeeld te dienen. Onze studie zal inzichten bieden over de mechanismen binnen DI-CMTC en zal bewijzen leveren voor de ontwikkeling van therapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathieën, de meest gemeenschappelijke genetische aandoening onder PNs, zijn ernstige en ongeneesbare aandoeningen. Autosomaal recessieve CMT vormen (ARCMT) hebben een vroegere aanvangsleeftijd en erger ziekteverloop. De moleculaire genetica en biologie van ARCMT, net als CMT, is schaars begrepen vanwege de extreme genetische en pathophysiologische heterogeniteit. De diversiteit van de reeds gekende functies maken van CMT een ideaal paradigma om de homeostasis en disfunctie van periphere zenuwen te bestuderen. We zullen een cohort van 135 ARCMT families bestuderen gebruik makend van exome sequencing, positionele clonering, bioinformatica en functionele genomica in Drosophila modellen, om mogelijks nieuwe ARCMT genen en hun interactiepatronen te bestuderen. Onze bevindingen zullen: i) genen lokaliseren die bijdragen tot PNS homeostasis; ii) de relaties tussen causale genen accentueren; iii) nieuwe pathomechanismen van neurodegeneratie ontrafelen of de reeds gekende versterken; iv) helpen om de variabele fenotypische uitkomsten als gevolg van verschillende genetische achtergronden te voorspellen; v) ziektemodellen leveren die geschikt zijn voor therapeutische applicaties; iv) de moleculaire diagnosis, prognosis en preventie van CMT neuropathieën verbeteren. De vergaarde kennis zal relevant zijn voor CMT, maar ook een bredere bijdrage leveren tot het begrijpen en behandelen van andere overerfbare of verworven neurodegeneratieve ziekten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Armirola Ricaurte Maria Camila

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Charcot-Marie-Tooth-neuropathieën (CMT) vormen de meest voorkomende neuromusculaire aandoening. CMT is momenteel ongeneeslijk, terwijl de symptomatische behandeling de belangrijkste symptomen van patiënten niet kan verlichten. Daarom is een beter begrip van de pathomechanismen van de ziekte en het genereren van efficiënte medicijnen dringend nodig. We hebben gemeld dat Dominant Intermediate CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door mutaties in het tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS). Om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan YARS-gerelateerde CMT te ontleden, heeft mijn gastheerlab Drosophila-modellen voor DI-CMTC gegenereerd en gekarakteriseerd, die de cellulaire en moleculaire kenmerken van ziektepathologie bij mensen reproduceerden. In het kader van dit project zullen we de signaleringsstatus van CMT-(SHSY-5Y en iPSC)-neuronen karakteriseren, niet alleen via klassieke morfologische en functionele parameters, maar we streven er ook naar om hun signaleringsstatus op een ruimtelijk opgeloste manier vast te stellen. In het bijzonder overweeg ik om de subcellulaire eiwit- en mRNA-lokalisatie van YARS en vermeende YARS-interactors te evalueren met Digital Spatial Profiling (DSP, Nanostring Technologies) van CMT-neuronen. Aangezien ik geïnteresseerd ben in zowel de fosforylatie- als mRNA-expressiesignatuur van CMT-MN's, lijkt deze techniek bij uitstek geschikt voor mijn doel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Petrovic-Erfurth Maria-Luise

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminoacyl-tRNA-synthetasen (ARS) zijn de grootste familie van eiwitten betrokken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. CMT is een levenslange en ongeneeslijke ziekte. ARS zijn alomtegenwoordige, essentiële enzymen die normaal nodig zijn voor de eiwit-biosynthese. Bij neurodegeneratie daarentegen, wordt een apart, ongekend cellulair mechanisme getriggerd door de CMT-mutaties in ARS. Wij hebben Drosophila- en cellulaire CMT-modellen gemaakt en bestudeerden hiermee de pathways die zijn veranderd door mutaties in tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS). Met behulp van deze complementaire modellen verzamelden we harde bewijzen dat mis-gereguleerde fosfor-signalisatie aan de basis ligt van ARS-gerelateerde CMT. Hier stel ik voor om deze veelbelovende bevindingen te vertalen van vliegen en neuroblastoma-cellen naar humane motorneuronen (MN), het primaire celtype aangetast door de CMT-ARS mutaties. Ik zal iPSC-afgeleide MN van YARS-CMT-patiënten creëren en zal hun fosforyleringsprofiel bepalen, zowel ruimtelijk als kwantitatief. Vervolgens zal ik proberen om de ziekteprofielen farmacologisch om te keren. Op die manier zal ik niet enkel een proof-of-concept leveren voor toekomstige CMT-therapieën, maar zal ik ook een nieuwe rol karakteriseren van het YARS-eiwit in fosfor-signalisatie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Petrovic-Erfurth Maria-Luise

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2012 rapporteerde onze onderzoeksgroep dat HINT1 is geassocieerd met Charcot-Marie-Tooth neuropathie (CMT), de meest frequente genetische aandoening van de perifere zenuw. Het HINT1 enzym katalyseert de hydrolyse van purine-fosforamidaten en alle CMT-veroorzakende mutaties resulteren in een verlies van functie. Mutaties in HINT1 dragen significant bij tot de CMT-morbiditeit, maar de fysiologische rol van HINT1 in perifere neuronen en het verband van HINT1 met de ziekte zijn onduidelijk. In dit project, zal ik HINT1-patiënt-afgeleide neuronen creëren en karakteriseren om ziekte-gerelateerde signaturen te identificeren. Hiervoor zal ik gebruik maken van transcriptoom-analyse, gekoppeld met diepgaande morfologische karakterisering en functionele analyses, waaronder elektrofysiologische onderzoeken. Deze bevindingen zullen me helpen om het regulerende netwerk van HINT1 in neuronale cellen te construeren. Tenslotte zal ik proberen om de geïdentificeerde ziektesignaturen farmacologisch om te keren in de patiënt-afgeleide motorneuronen. Zo zal ik een proof-of-concept bieden voor de toekomstige ontwikkeling van therapie. In conclusie zal deze studie de fundamentele rol van HINT1 ontcijferen in neuronale homeostase, ze zal mechanistische inzichten verschaffen over HINT1-gerelateerde CMT en ze zal tastbare aanwijzingen geven voor de ontwikkeling van therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Peeters Kristien

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth is een ongeneeslijke, overerfbare en neurodegeneratieve aandoening die gekarakteriseerd is door ernstige en progressieve senso-motorische afwijkingen. Meer dan 80 genen zijn beschreven als de oorzaak van deze pathologie en onder hen zijn er 6 aminoacyl tRNA-synthetasesen (ARS), wat hen een prominente familie maakt in CMT. Verrassend genoeg leiden alle mutaties tot een axonaal phenotype. ARS zijn allom geëxpresseerde enzymen die een rol spelen in de initiële stap van de proteïne biosynthese, en daarom onmisbaar zijn voor de overleving van de cel. Tot dusver blijft het een mysterie hoe moleculaire defecten in deze proteïnen een wijd spectrum van neuropathishe symptomen kunnen veroorzaken. Mijn project onderzoekt of er een gemeenschappelijke, toxische basis bestaat in mutante ARS geassociëerd met CMT. Ik zal een unieke combinatie toepassen van experimentele benaderingen (celbiologie, proteomics, microscopie, Drosophila genetica, en gedragsanalyse) en uitrustingen (menselijke neuroblastoma cellen en een Drosophila model) om systematisch het ARS proteïnnenetwerk te ontleden en een gemeenschappelijke, pathogene pathway in CMT te identificeren. Gebasseerd op deze mechanistische inzichten, zal ik een nieuw model leveren om CMT te bestuderen en zal ik ook een nieuw concept aanbieden om de mutatie-specifieke, neurodegeneratieve phenotypes te verzachten. Uiteindelijk kunnen mijn bevinden uitgebreid worden naar andere overerfbare en verworven neuropathieën en zal het de ontwikkeling van farmaceutische strategieën voor de behandeling van deze slopende ziekte vergemakkelijken."

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Petrovic-Erfurth Maria-Luise
• Mandaathouder: Morant Laura

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathie is de meest voorkomende erfelijke neuromusculaire aandoening bij mensen. De ziekte wordt gekenmerkt door progressieve spieratrofie, sensorisch verlies en botmisvormingen. De behandeling van CMT-patiënten is alleen ondersteunend, omdat er geen medicijnen zijn die de ziekteprogressie kunnen stoppen of vertragen. Vier verschillende aminoacyl-tRNA-synthetasen zijn etiologisch gekoppeld aan CMT en mutaties in één daarvan - tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS) - veroorzaken dominant intermediair CMT type C (DI-CMTC). In dit project zal ik het Drosophila DI-CMTC-model, dat sterk lijkt op de kenmerken van de ziekte, gebruiken als een platform voor preklinische geneesmiddelenontdekking in CMT. Met deze in vivo tool zal ik het farmacologische effect van kleine moleculen met vastgestelde veiligheidsprofielen bij mensen testen. De verbindingen zullen in eerste instantie worden gescreend op hun vermogen om de vlieg-ontwikkelingsdodaliteit te onderdrukken die wordt veroorzaakt door alomtegenwoordige expressie van een van de DI-CMTC-veroorzakende allelen (E196K) in YARS. Verdere validatietesten zullen de meest krachtige kandidaat-geneesmiddelen identificeren, in staat om twee verschillende neuronspecifieke fenotypes in de mutantvliegen te redden en daarom biologisch relevant voor de ziekte. Drosophila is pas recent populair geworden in de ontwikkeling van geneesmiddelen en soortgelijke screening van geneesmiddelen is niet uitgevoerd in CMT. Deze proof-of-concept-studie zal relevante kandidaat-geneesmiddelen identificeren die in staat zijn DI-CMTC te genezen en met potentiële therapeutische effecten op andere vormen van erfelijke of verworven neuropathieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2012 rapporteerde onze onderzoeksgroep dat HINT1 geassocieerd is met Charcot-Marie-Tooth-neuropathie (CMT), de meest voorkomende genetische aandoening van de perifere zenuwen. Mutaties in HINT1 dragen aanzienlijk bij aan de CMT-morbiditeit, maar de mechanismen die worden veroorzaakt door het verlies van de HINT1-functie zijn onbekend. Het gecodeerde eiwit is een purinefosforamidase, maar de fysiologische rol van HINT1 in neuronen en de samenhang ervan met de ziekte is onduidelijk. In dit project zullen we profiteren van het evolutionaire behoud van de HINT1-functie en zullen we studies in gist en menselijke cellen integreren om te begrijpen hoe mutaties in HINT1 tot CMT leiden. In een genetisch complementatiescherm zullen we zoeken naar neuronaal tot expressie gebrachte menselijke genen die Hnt1-deficiëntie in gist redden. Ook zullen we patiënt-afgeleide motorneuronen creëren en karakteriseren en zullen ze transcriptomics uitvoeren om ziektespecifieke verkeerd gereguleerde transcripten te identificeren. De resultaten die met deze complementaire benaderingen worden verkregen, zullen ons in staat stellen om het HINT1-regulerende netwerk in neuronale cellen te bouwen. Ten slotte zullen we farmacologisch gericht zijn op medicijncomponenten van het HINT1-netwerk om een ​​proof of concept te leveren. In zijn geheel zal deze studie de fundamentele rol van HINT1 in neurale homeostase ontcijferen, mechanistische inzichten verschaffen over HINT1-gerelateerde CMT en tastbare aanwijzingen geven voor het ontwerpen van therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dominante intermediaire ziekte van Charcot-Marie-Tooth type C (DI-CMTC) is een ongeneeslijke erfelijke neurodegeneratieve stoornis die wordt gekenmerkt door ernstige en progressieve sensomotorische stoornissen. DICMTC wordt veroorzaakt door mutaties in het tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS), een essentieel enzym dat betrokken is bij de eerste stappen van de eiwitbiosynthese en daarom onmisbaar is voor de levensvatbaarheid van de cellen. Het blijft enigmatisch hoe moleculaire defecten in dit huishoud eiwit de degeneratie kunnen veroorzaken die beperkt is tot perifere zenuwen. Ons doel is om de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan YARS-neurotoxiciteit te ontrafelen en deze bevindingen om te zetten in potentiële farmacologische therapieën voor DI-CMTC. Ik zal een combinatie van systematische "omics" benaderingen (proteomics, interactomics, functionele genomics) en unieke experimentele tools (Drosophila en neuroblastoma genetische modellen) gebruiken om de neuronale signaalrespons die door mutante YARS-eiwitten wordt opgewekt te ontrafelen. De geïdentificeerde belangrijke moleculaire spelers zullen functioneel worden gekarakteriseerd en worden gebruikt om mutantspecifieke neurodegeneratieve fenotypen te verlichten in het enige bestaande diermodel van DI-CMTC (Drosophila melanogaster). Uiteindelijk kunnen mijn bevindingen worden uitgebreid tot andere erfelijke of verworven neuropathieën en zal het de ontwikkeling van farmacologische strategieën voor de behandeling van deze slopende ziekten vergemakkelijken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Petrovic-Erfurth Maria-Luise

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van mijn project is de moleculaire basis van autosomale recessieve Charcot-Marie-Tooth (ARCMT) neuropathieën beter te begrijpen door de identificatie van nieuwe causale genen. Dit wordt verwezenlijkt door het combineren van exome sequencing en bioinformatica met intra- en inter-familiale homozygosity mapping, haplotype sharing en koppelingsanalyse. Ik bestudeer een grote collectie van ARCMT families met gedocumenteerde verwantschap en/of geografische of etnische clustering, wat het vinden van genen vergemakkelijkt. De gevonden genen kunnen nieuwe pathomechanismen van neurodegeneratie aantonen of kunnen het belang van de reeds gekende nog versterken. Daarnaast biedt deze studie de gelegenheid tot een verbeterde moleculaire diagnose, prognose en ziektepreventie en kunnen potentiële doelwitten voor geneesmiddelen worden gevonden om de ziekte te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Atkinson Derek

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Deze applicatie beoogt de aanschaf van een innovatief microscopisch platform om levende cellen, weefselstalen en levende, kleinere modelorganismen in drie dimensies aan hoge snelheid en met uitstekende resolutie en contrast te visualiseren. Wat het systeem uniek maakt, is de light-sheet module. Deze is gebaseerd op een loodrechte opstelling van laser-gegenereerde, micrometer-fijne vlakbelichting en gevoelige one-shot opnames. Een naadloze integratie met de confocale microscoop maakt het mogelijk om eenzelfde staal in beeld te brengen van micro- tot mesoschaal. Het toestel heeft een brede applicatieradius in de neurowetenschappen, onder meer om neurodegeneratie en –regeneratie te bestuderen (bv. whole brain imaging, optogenetica), maar zal ook meteen van nut zijn in zeer uiteenlopende onderzoeksvelden zoals het cardiovasculair onderzoek (bv. plaquevorming en stabiliteit), plantbiologie (bv. proteïne lokalisatie tijdens plantgroei) en ecotoxicologie (bv. teratogeniciteit en ontwikkelingsdefecten in zebravis). Het modulaire karakter van het systeem, laat bovendien toe om snel in te spelen op wijzigende onderzoeksvragen door gerichte uitbreidingen mogelijk te maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Adriaensen Dirk
• Co-promotor: De Meyer Guido
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: D'Haese Patrick
• Co-promotor: Giugliano Michele
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Keliris Georgios A.
• Co-promotor: Knapen Dries
• Co-promotor: Maudsley Stuart
• Co-promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Vissenberg Kris

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In 2012 rapporteerde onze onderzoeksgroep dat genetische defecten in HINT1 geassocieerd zijn met Charcot-Marie-Tooth neuropathie (CMT), de meest voorkomende erfelijke aandoening van de perifere zenuwen. Mutaties in HINT1 dragen significant bij tot de CMT-morbiditeit, maar de moleculaire mechanismen getriggerd door het verlies van HINT1-functie zijn ongekend. Het gecodeerde proteïne is een purine-fosforamidase, maar de fysiologische rol van HINT1 in neuronen en het verband van HINT1 met de ziekte is volledig onbekend. Mijn project heeft als doel te begrijpen hoe mutaties in HINT1 leiden tot neurodegeneratie en om deze kennis te vertalen in therapeutische mogelijkheden voor perifere neuropathieën. De studie zal worden uitgevoerd in de Moleculaire Neurogenomica groep, geleid door prof. Albena Jordanova van het VIB Departement voor Moleculaire Genetica, Universiteit Antwerpen. Gebruik makend van de evolutionaire conservatie van de HINT1-functie, zal ik studies integreren in gist en patiënt-afgeleide modelsystemen om de genetische en functionele interacties van dit eiwit te identificeren. Hnt1-deficiënte gist groeit normaal onder fysiologische omstandigheden, maar heeft een gereduceerde leefbaarheid onder stress. Bijgevolg heeft dit organisme compensatoire mechanismen die de Hnt1 dysfunctie kunnen redden. Vergelijkbare alternatieve mechanismen bestaan mogelijk in zoogdieren en hun identificatie biedt specifieke translationele voordelen. In een grootschalige genetische complementatie-studie zal ik zoeken naar neuronaal geëxpresseerde humane genen die de Hnt1-deficiëntie in gist redden. De suppressor-screening zal worden aangevuld met RNA-sequentiebepaling van geïnduceerde neuronen van HINT1-patiënten. Hun expressieprofiel zal neuronale transcripten aantonen die gedereguleerd zijn in een ziekte-specifieke manier. De resultaten behaald met deze complementaire methodes zullen me toestaan om HINT1 te impliceren in een netwerk van cellulaire pathways en, tegelijk, om compensatoire mechanismen te onderzoeken die de pathologische effecten van HINT1-deficiëntie tegengaan. Ik zal in gist de meest geschikte proteïne-hits die blijken uit mijn gecombineerde screenings farmacologisch treffen, om een proof-of-concept te voorzien. Op die manier zal ik het gistmodel niet alleen gebruiken als een genetisch hulpmiddel om de ziekte-etiologie te ontrafelen, maar ook als een preklinisch platform voor geneesmiddelenontwikkeling voor perifere neuropathiëen. Uiteindelijk zal mijn strategie mechanistische inzichten leveren betreffende HINT1-gerelateerde CMT en zal dit mogelijkheden opleveren voor de rationele ontwikkeling van medicatie voor deze vreselijke aandoening.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Amor Barris Silvia

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminoacyl-tRNA synthetasen zijn essentiële enzymen, die de precieze translatie regelen van genetische informatie naar proteïnes. Mutaties in zes ervan leiden tot verschillende subtypes van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. Wij hebben vastgesteld dat dominant-intermediaire CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS). Het is een uitdaging om te begrijpen hoe mutaties in dit primordiale enzym specifiek leiden tot neuronale degeneratie. Om inzicht te verwerven in de pathologie van de ziekte, ontwikkelden we een Drosophila DI-CMTC model, dat succesvol meerdere typische kenmerken van CMT-pathofysiologie recapituleert. Hier zullen we dit model gebruiken als een functioneel platform om de hypothese te valideren dat de neuronale toxiciteit van YARS wordt uitgeoefend in de nucleus, waar DI-CMTC mutaties interfereren met een buiten-translationele functie van dit eiwit. Ondersteund door veelbelovende preliminaire data, zullen we verschillende "omics"-technologieën combineren om regulerende netwerken en pathways van neurotoxiciteit te identificeren, die worden geactiveerd door de DI-CMT mutaties in de nucleus. Verder zal de therapeutische toepasbaarheid geëvalueerd worden met een in vivo, chemische, genetische screening in Drosophila. Op deze manier zal ons DI-CMTC proefmodel niet enkel gebruikt worden als een genetische middel om ziektemechanismen te ontrafelen, maar ook als een preklinisch platform voor de ontdekking van medicijnen voor CMT. Onze bevindingen zullen bijdragen tot een beter begrip van de fundamentele rol van tRNA synthetasen in de biologie van het organisme, zullen mechanistische inzichten leveren in de neurodegeneratieve processen geassocieerd met DI-CMTC en andere aandoeningen met een gemeenschappelijke etiologie, en zullen de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingswijzen voor CMT-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Palaima Paulius

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Estrada Alejandro

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van mijn project is de moleculaire basis van autosomale recessieve Charcot-Marie-Tooth (ARCMT) neuropathieën beter te begrijpen door de identificatie van nieuwe causale genen. Dit wordt verwezenlijkt door het combineren van exome sequencing en bioinformatica met intra- en inter-familiale homozygosity mapping, haplotype sharing en koppelingsanalyse. Ik bestudeer een grote collectie van ARCMT families met gedocumenteerde verwantschap en/of geografische of etnische clustering, wat het vinden van genen vergemakkelijkt. De gevonden genen kunnen nieuwe pathomechanismen van neurodegeneratie aantonen of kunnen het belang van de reeds gekende nog versterken. Daarnaast biedt deze studie de gelegenheid tot een verbeterde moleculaire diagnose, prognose en ziektepreventie en kunnen potentiële doelwitten voor geneesmiddelen worden gevonden om de ziekte te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Atkinson Derek

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminoacyl-tRNA-synthetasen zijn essentiële enzymen die de exacte translatie bepalen van genetische informatie in eiwitten. Mutaties in vier van hen leiden tot verschillende subtypes van Charcot-Marie-Tooth-ziekte (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. We hebben vastgesteld dat Dominant Intermediate CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door genetische defecten in het tyrosyl-tRNA-synthetase (YARS). Het is een uitdaging om het te begrijpen hoe mutaties in dit primordiale enzym leiden tot een specifieke neuronale degeneratie. Naar Om inzicht te krijgen in ziektepathologie, ontwikkelden we een Drosophila DI-CMTC-model, dat met succes gerecapituleerd verschillende kenmerken van CMT-pathofysiologie. Hier zullen we gebruiken dit model als een functioneel platform om de hypothese te valideren dat neuronale toxiciteit van YARS wordt in de kern uitgeoefend, waar DI-CMTC-mutaties interfereren met een extranslationeel functie van dit eiwit. Ondersteund door opwindende voorlopige gegevens, zullen we dat doen combineer verschillende "omics" benaderingen in Drosophila en neuroblastoma cellen om te identificeren regulatorische netwerken en routes van neurotoxiciteit teweeggebracht door de DI-CMTC-mutaties in de kern. Onze bevindingen zullen bijdragen tot een beter begrip van het fundamentele rol van tRNA synthetasen in organismale biologie, zal mechanistische inzichten verschaffen over de neurodegeneratieve proces geassocieerd met DI-CMTC en andere aandoeningen met gemeenschappelijke etiologie, en zal mogelijkheden openen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën voor CMT-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aminoacyl-tRNA synthetasen zijn essentiële enzymen, die de precieze translatie regelen van genetische informatie naar proteïnes. Mutaties in vier ervan leiden tot verschillende subtypes van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie. Wij hebben vastgesteld dat dominant-intermediaire CMT type C (DI-CMTC) wordt veroorzaakt door genetische afwijkingen in tyrosyl-tRNA synthetase (YARS). Het is een uitdaging om te begrijpen hoe mutaties in dit primordiale enzym specifiek leiden tot neuronale degeneratie. Om inzicht te verwerven in de pathologie van de ziekte, ontwikkelden we een Drosophila DI-CMTC model, dat succesvol meerdere typische kenmerken van CMT-pathofysiologie recapituleert. Hier zullen we dit model gebruiken als een functioneel platform om de hypothese te valideren dat de neuronale toxiciteit van YARS wordt uitgeoefend in de nucleus, waar DI-CMTC mutaties interfereren met een buiten-translationele functie van dit eiwit. Ondersteund door veelbelovende preliminaire data, zullen we verschillende "omics"-technologieën combineren om regulerende netwerken en pathways van neurotoxiciteit te identificeren, die worden geactiveerd door de DI-CMT mutaties in de nucleus. Onze bevindingen zullen bijdragen tot een beter begrip van de fundamentele rol van tRNA synthetasen in de biologie van het organisme, zullen mechanistische inzichten leveren in de neurodegeneratieve processen geassocieerd met DI-CMTC en andere aandoeningen met een gemeenschappelijke etiologie, en zullen de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingswijzen voor CMT-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Bervoets Sven

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van dit projectvoorstel is het begrip van de moleculaire architectuur van perifere zenuwen te vervolledigen door de moleculaire basis van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth te ontrafelen. We zullen "omics"-technologieën gebruiken voor het bestuderen van patiënten en modelorganismen (gist, Drosophila, muis). Hierbij concentreren we ons op de identificatie van causale en modificerende CMT-genen en de regulerende netwerken waarin deze betrokken zijn. Aan de hand van onze uitgebreide datacollectie zullen we de mechanistische en systemische basis trachten te verklaren van zowel homeostase als dysfunctie van de perifere zenuw.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds ABMM. UA levert aan ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van mijn project is de moleculaire basis van autosomale recessieve Charcot-Marie-Tooth (ARCMT) neuropathieën beter te begrijpen door de identificatie van nieuwe causale genen. Dit wordt verwezenlijkt door het combineren van exome sequencing en bioinformatica met intra- en inter-familiale homozygosity mapping, haplotype sharing en koppelingsanalyse. Ik bestudeer een grote collectie van ARCMT families met gedocumenteerde verwantschap en/of geografische of etnische clustering, wat het vinden van genen vergemakkelijkt. De gevonden genen kunnen nieuwe pathomechanismen van neurodegeneratie aantonen of kunnen het belang van de reeds gekende nog versterken. Daarnaast biedt deze studie de gelegenheid tot een verbeterde moleculaire diagnose, prognose en ziektepreventie en kunnen potentiële doelwitten voor geneesmiddelen worden gevonden om de ziekte te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Atkinson Derek

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds NIH. UA levert aan NIH de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds AFM. UA levert aan AFM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het doel van mijn project is de moleculaire basis van autosomale recessieve Charcot-Marie-Tooth (ARCMT) neuropathieën beter te begrijpen door de identificatie van nieuwe causale genen. Dit wordt verwezenlijkt door het combineren van exome sequencing en bioinformatica met intra- en inter-familiale homozygosity mapping, haplotype sharing en koppelingsanalyse. Ik bestudeer een grote collectie van ARCMT families met gedocumenteerde verwantschap en/of geografische of etnische clustering, wat het vinden van genen vergemakkelijkt. De gevonden genen kunnen nieuwe pathomechanismen van neurodegeneratie aantonen of kunnen het belang van de reeds gekende nog versterken. Daarnaast biedt deze studie de gelegenheid tot een verbeterde moleculaire diagnose, prognose en ziektepreventie en kunnen potentiële doelwitten voor geneesmiddelen worden gevonden om de ziekte te behandelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Atkinson Derek

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie en is zowel klinisch als genetisch uiterst heterogeen. Dit project behandelt de identificatie van CMT-veroorzakende mutaties en genen voor twee onopgeloste loci (DI-CMTA en CMT2G) door middel van whole genome sequencing. Bovendien zal een cohorte van kernfamilies getroffen door DI-CMT en CMT2 systematisch gescreend worden voor pathogene mutaties in de gekende CMT-genen, waarna uitgebreide genotype/fenotype-correlaties zullen worden opgesteld. Dit onderzoek draagt bij tot de diagnosestelling en finaal het ontrafelen van de pathomechanismen die aan de basis liggen van neuropathie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Peeters Kristien

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Mandaathouder: Ermanoska Biljana

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds TWS. UA levert aan TWS de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Zimon Magdalena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de Vlaamse overheid. UA levert aan de Vlaamse overheid de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie en is zowel klinisch als genetisch uiterst heterogeen. Dit project behandelt de identificatie van CMT-veroorzakende mutaties en genen voor twee onopgeloste loci (DI-CMTA en CMT2G) door middel van whole genome sequencing. Bovendien zal een cohorte van kernfamilies getroffen door DI-CMT en CMT2 systematisch gescreend worden voor pathogene mutaties in de gekende CMT-genen, waarna uitgebreide genotype/fenotype-correlaties zullen worden opgesteld. Dit onderzoek draagt bij tot de diagnosestelling en finaal het ontrafelen van de pathomechanismen die aan de basis liggen van neuropathie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Peeters Kristien

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica
• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Ermanoska Biljana

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica
• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica
• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds MDA. UA levert aan MDA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica
• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica
• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Zimon Magdalena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica
• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

We plannen om een grootschalige studie naar de moleculaire basis van ARCMT uit te voeren, daarbij gebruik makend van onze unieke collectie van nucleaire consanguine families afkomstig van verschillende geografische en etnische origine. De gebruikte benadering zal bestaan uit het simultaan nagaan van verschillende ziekteverwekkende loci door middel van grootschalige gentoypering. Hierdoor zullen nieuwe loci, genen en ziekteverwekkende mutaties kunnen worden geïdentificeerd zonder de genetische heterogeniciteit van ARCMT uit het oog te verliezen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica
• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project moet de start worden van een uniek onderzoeksprofiel op het vlak van de moleculaire genetica van autosomaal recessive vormen van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (ARCMT). Deze groep van bijzonder ernstige aandoeningen van het perifere zenuwstelsel werd tot op heden wereldwijd slechts in beperkte mate onderzocht. De identificatie van genen en mutaties betrokken bij ARCMT zal bijdragen tot een betere kennis over de pathofysiologie van deze aandoeningen door het ontraffelen van nieuwe ziekte-mechanismen en het bevestigen van reeds gedeeltelijk gekende mechanismen. Dit zal eveneens leiden tot genotype-fenotype correlaties met een belangrijke impact op diagnostiek, genetische raadgeving en ziekte-preventie van deze perifere neuropathieën. Het voorgestelde project zal bijdragen tot een uitbreiding van de mogelijkheden inzake onderzoek, diagnostiek en international uitstraling van het VIB Departement Moleculaire Genetica. Dit zal zorden bewerkstelligd door i) het opstarten van een project dat tot op heden niet kon worden uitgebouwd bij gebrek aan middelen; ii) het bij elkaar brengen van gekwalificeerde onderzoekers; iii) het starten van bestendige samenwerkingsverbanden; iv) de toename van de kwantiteit en de kwaliteit van artikels gepubliceerd in internationale peer-reviewed tijdschriften.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit project beoogt de studie van de genetica van epilepsieën in de populatie van Europese Roma-zigeuners. Hiervoor worden de patiënten, klinische en genetische data en de expertise van twee onderzoeksgroepen samengebracht. Met name de Neurogenetica groep, departement Moleculaire Genetica en de onderzoeksgroep van Prof. Luba Kalaydjieva, Center for Medical Research, Western Australian Institute for Medical Research (WAIMR). De nieuwe inzichten die voortkomen uit dit onderzoek zijn van belang voor de wetenschappelijke wereld en de algemene samenleving. De identificatie van loci en genen betrokken bij de gevoeligheid voor epilepsie vergemakkelijkt de vroegtijdige opsporing van at risk personen en het instellen van een adequate therapie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica
• Neurogenetica

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit FWO aspirant mandaat zoeken we naar nieuwe YARS mutaties geassocieerd met dominant intermediaire CMT (DI-CMT), dat van essentieel belang is voor het uitvoeren van genotype-fenotype correlaties. De ontwikkeling en karakterisering van een vliegmodel voor DI-CMT, waarin men dysfunctie van cellen en weefsels in vivo kan bestuderen, is van essentieel belang voor het bestuderen van de pathomechanismen. Het Drosophila YARS model voor intermediaire CMT zal ons toelaten na te gaan hoe DI-CMTC uitgelokt wordt en te screenen voor genetische en chemische modifiërende factoren. Daarbij vormt het ook een algemeen model voor perifere zenuwaandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Gonçalves Ricardo

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het project heeft als doel een verband te leggen tussen de moleculair biologische functie van YARS en het behoud van het PZS in zowel de normale (wild type) toestand als bij ziekte (mutant). Tot op heden is het onduidelijk waarom mutaties in YARS, een gen met een algemene functie in proteïne synthese, kunnen leiden tot specifieke neurodegeneratie in CMT. Onze objectieven zijn: (i) bepalen en correleren van de in vitro en in vivo aminoacylatie activiteit van YARS met de perifere neuropathie in DI-CMTC, (ii) onderzoeken of YARS een signaalmolecule is in het PZS, (iii) opsporen van neuron-specifieke proteïne interacties om het celtype specifieke fenotype te kunnen verklaren, en (iv) genereren van een fruitvlieg model voor DI-CMTC voor het bestuderen van deze doelstellingen en het ontrafelen van het pathomechanisme.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Gonçalves Ricardo

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dominant Intermediaire Charcot-Marie-Tooth (DI-CMT) is een genetische en fenotypische variant van de ziekte van CMT gekarakteriseerd door intermediaire zenuwgeleidingen en histologische evidentie voor zowel axonale als demyeliniserende kenmerken. De eerste locus voor DI-CMT werd gelokaliseerd op chromosoom 10q24.1-q25.1 in een Italiaanse familie (DI-CMTA) en de tweede locus werd gelokaliseerd op 19p12-p13.2 in een Australische familie (DI-CMTB). Tot op heden werden er nog geen genen voor DI-CMT gevonden. Wij lokaliseerden een nieuwe en derde DI-CMTC locus op 1p34-p35 in twee niet-verwante families uit Bulgarije en de USA. Haplotype analyse in beide families liet toe het DI-CMTC gen binnen een 6.3 cM koppelingsinterval te lokaliseren op de korte arm van chromosoom 1. Dit project heeft als doel het gen voor DI-CMTC te vinden. Door genetische analyse van deze twee families zullen we het gebied fijnlokaliseren via in silico kloneringstechnieken. Bijkomende families zullen onderzocht worden op koppeling met DI-CMTC. Positionele en functionele kandidaatgenen zullen onderzocht worden via DNA sequentiebepaling. Nucleaire families en geïsoleerde patiënten met een vergelijkbaar fenotype zullen onderzocht worden op pathogene mutaties. Gedetailleerde klinische en electrofysiologische data zijn reeds ter beschikking van beide families en worden gebruikt voor de genotype-fenotype correlaties.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Co-promotor: Timmerman Vincent

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De studie heeft als doel de moleculaire genetische defecten te karateriseren voor gekende genen en de identificatie van nieuwe loci en genen, die verantwoordelijk zijn voor erfelijke perifere neuropathieën en aanverwante aandoeningen door middel van een populatiestudie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• Perifere Neuropathieën

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De "research fellowship" van Dr. Albena Jordanova, PhD, staat in verband met het IUAP programma P4/17 "Genetica van normale en abnormale differentiatie". Deze fellowship past ook binnen het nieuwe IUAP programma over "Moleculaire Genetica en Celbiologie" ingediend door Prof. Dr. C. Van Broeckhoven. Peter De Jonghe en Vincent Timmerman zijn leden van de stuurgroep en ook verantwoordelijk voor het gedeelte over erfelijke perifere zenuwaandoeningen. Het project heeft als doel het bestuderen van degeneratieprocessen in het perifeer zenuwstelsel op basis van genen voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth en andere aandoeningen. Kennis over de normale functie en dysfunctie van deze genen zal ons bijdragen tot het begrijpen van de interactie processen van de genproducten bij de vorming en behoud van myeline.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Broeckhoven Christine
• Co-promotor: De Jonghe Peter
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Mandaathouder: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In Bulgarije werden erfelijke perifere zenuwziekten gekarakteriseerd in consanguine families, o.a. hereditaire motorische en sensorische neuropathie (HMSN) type Lohm en type Russe, en CCFDN (neuropathie met congenitale cataract en faciale dysmorfie). In onze onderzoeksgroep zullen deze families onderzocht worden door Dr. A. Jordanova met behulp van moleculair genetische technieken. Multi-generatie families, waarin geen mutaties gevonden worden in de gekende myelinegenen, zullen we onderwerpen aan een genetische koppelingsstudie en homozygositeitsmapping met als doel nieuwe loci te identificeren voor erfelijke perifere zenuwziekten. Hierbij gebruiken we een totale genomische zoektocht door middel van 800 genetische merkers. Deze merkers stellen een 5 à 10 cM (centimorgan) genetische kaart van het ganse menselijk genoom voor. De fragmentanalyse gebeurt met de ABI 3700 DNA sequencer. Functionele en positionele kandidaatgenen zullen onderzocht worden op de aanwezigheid van ziekteverwekkende mutaties. Gen-predictieprogramma's zullen gebruikt worden om intron-exon grenzen te bepalen. DNA sequentie-analyse van genen op genomisch en cDNA niveau in normale individuen en Bulgaarse CMT patiënten wordt uitgevoerd met de ABI technologie. Dit project kadert in het Europees Charcot-Marie-Tooth Consortium waarvan ons laboratorium coördinator is.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Timmerman Vincent
• Mandaathouder: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject