Onderzoek Anna Jansen

Abstract

Cerebrale parese (CP) is een heterogene groep niet-progressieve neurologische ontwikkelingsstoornissen die leiden tot motorische beperkingen en vaak gepaard gaan met verstandelijke beperkingen, epilepsie en sensorische problemen. Hoewel CP traditioneel werd toegeschreven aan zuurstoftekort bij de geboorte, tonen recente genetische studies aan dat een aanzienlijk deel van de gevallen een genetische oorzaak heeft. Binnen dit project wordt onderzocht hoe mutaties in de genen KIF1A, AP-4 en KLC4 — betrokken bij intracellulair transport — leiden tot een gemeenschappelijk defect in de verplaatsing van het eiwit ATG9A, dat essentieel is voor de regulatie van autofagie (het cellulaire "recyclingsproces"). Het doel is om de onderliggende, gedeelde mechanismen van deze genetische CP-vormen te ontrafelen en aanknopingspunten te vinden voor gerichte therapie. Hiervoor worden patiënt-afgeleide en genetisch gecorrigeerde iPSC-neurale modellen ontwikkeld om de gevolgen van deze mutaties op celniveau te onderzoeken. Met behulp van geavanceerde beeldvorming, elektrofysiologie en moleculaire analyses wordt de impact op neuronale structuur, synapsfunctie en netwerkactiviteit geëvalueerd. Ten slotte worden drie kandidaatbehandelingen getest die autofagie en axonaal transport moduleren (Rapamycine, Carbamazepine, Tubastatine A) om het herstel van neuronale functies te bevorderen. Dit project vertegenwoordigt het eerste systematische onderzoek dat genetisch uiteenlopende vormen van CP mechanistisch verenigt via gedeelde stoornissen in vesiculair transport en autofagie. De resultaten zullen bijdragen aan een paradigmaverschuiving in het begrip van CP — van een voornamelijk hypoxische aandoening naar een cel-intrinsieke, genetisch beïnvloede ziekte — en een basis vormen voor toekomstige precisiegeneeskunde bij kinderen met CP.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jansen Anna
• Co-promotor: Meuwissen Marije
• Mandaathouder: D'Incal Claudio

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Aanlegstoornissen van de hersenen (malformations of cortical development; MCD) zijn een heterogene groep van hersenmalformaties die een aanzienlijke belasting vormen voor de gezondheidszorg en de maatschappij. Getroffen personen lijden aan epilepsie die vaak moeilijk behandelbaar is, en hebben meestal ook zekere mate van verstandelijke en motorische beperking. Met de huidige moleculaire technieken, gebruik makend van SNP-array en exoom sequenering (WES) blijft meer dan de helft van de MCD-gevallen onopgelost. Factoren die bijdragen aan de "onopgeloste" MCD gevallen zijn o.a. varianten van onbekende betekenis in gekende MCD-genen, niet coderende varianten in bekende genen die een effect hebben op splicing of genexpressie en meer complexe mutatietypes zoals structurele varianten en copy number variants. Whole genome sequencing is nodig om dit type varianten op te sporen. Echter, hierbij zal het aantal varianten van onbekende betekenis nog verder toenemen. Tot slot zullen er ook nog nieuwe ziektegenen worden ontdekt die op dit moment nog niet geassocieerd werden met MCD. In dit project hebben we als doel om met behulp van RNA-sequencing een gen-specifieke "handtekening" voor een bepaalde aandoening te identificeren die kan helpen bij de identificatie en interpretatie van WGS varianten. De genen die we geselecteerd hebben om een dergelijke handtekening te ontwikkelen spelen ofwel een rol in de PI3K-AKT-mTOR pathway of in de functie van microtubuli, twee belangrijke pathways betrokken bij de hersenontwikkeling. Verder hebben we het doel om de diagnostische opbrengst te vergroten in patiënten met MCD door de integratie van transcriptomics en WGS-data van vooralsnog "onopgeloste" MCD casussen. Op deze manier kunnen nieuwe varianten worden geïdentificeerd die van belang zijn. Tot slot gebruiken we de geïdentificeerde "handtekeningen" geassocieerd met specifieke MCD-genen om varianten in nieuwe kandidaat-genen voor MCD te valideren die een rol spelen in vergelijkbare pathofysiologische mechanismen. De resultaten van het project zullen helpen bij de implementatie van transcriptoom analyse als nieuwe beschikbare methode voor genetische diagnostiek naar oorzaken van MCD. Uiteindelijk leidt dit tot een verbetering van de patiëntenzorg en een passende genetische counseling voor families van MCD-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jansen Anna
• Co-promotor: Meuwissen Marije
• Mandaathouder: Rosenblum Jessica

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dravet syndroom (DS) is een genetisch veroorzaakte ernstige neurologische ontwikkelingsziekte met resistente epilepsie, cognitieve stoornissen en een sterk verhoogd risico op vroegtijdig overlijden op jonge leeftijd. De plotselinge dood wordt waarschijnlijk bevorderd door een aanhoudende gevoeligheid voor cardiorespiratoire dysfunctie. Onze primaire hypothese is dat de veranderingen in de autonome functies die bij het syndroom van Dravet worden waargenomen, het gevolg zijn van de wisselwerking tussen de genetisch bepaalde neurologische ontwikkelingsstoornis en de effecten van recidiverende epileptische aanvallen. Epilepsie zou dus de autonome afwijkingen en het risico op plotseling overlijden, gerelateerd aan de onderliggende genetische aandoening, progressief kunnen verergeren door een effect op de centrale controle van vegetatieve functies, een direct effect op het functioneren van het hart of beide. Hier zullen we: (i) in een DS-diermodel en bij DS-patiënten de temporele relatie tussen de ontwikkeling van epilepsie en de verandering van autonome cardiorespiratoire functies onderzoeken; (ii) de relatie onderscheiden tussen deze evoluties van de veranderingen van de centrale regulatie, de hartfunctie, en het risico van plotse dood in het diermodel; en (iii) in een diermodel en patiënten met het syndroom van Dravet evalueren of de evolutie van autonome disfunctie kan worden gevolgd met functionele beeldvorming gericht op de serotonine pathway. De verwachte bevindingen zullen worden gebruikt om DS-patiënten met een zeer hoog risico op plotseling overlijden te stratificeren naast nieuwe benaderingen voor farmacologische modulatie van het risico op plotse dood bij patiënten met het syndroom van Dravet.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Verhulst Stijn
• Co-promotor: Ceulemans Berten
• Co-promotor: Jansen Anna

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium Experimentele geneeskunde en Pediatrie (LEMP)

Project type(s)

• Onderzoeksproject