Onderzoek Ayşe Candayan Niron

Abstract

Veel Mendeliaanse ziekten hebben gebaat bij next-generation sequencing (NGS) voor moleculaire diagnose en genontdekking. De technische beperkingen van NGS vormen echter een uitdaging voor de identificatie van mutaties in genomische regio's die ondoordringbaar zijn voor deze technologieën. Ik hypothiseer dat enkelvoudige nucleotidevarianten en kleine indels in NGS-ontoegankelijke regio's, alsook structurele varianten, een aanzienlijk deel van de ontbrekende erfelijkheid bij veel ziekten kunnen verklaren. Hiertoe stel ik voor om hardnekkige genomische regio's te onderzoeken bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, de frequentste genetische aandoening van het perifere zenuwstelsel, om ontbrekende erfelijkheid te overbruggen. Ik zal long-read nanopore-sequencing gebruiken in een uniek patiëntencohort om te zoeken naar potentieel ziekteverwekkende varianten die werden gemist door NGS-analyses. Ik zal genetische en functionele in vitro en in vivo aanpakken toepassen om de genomische varianten te karakteriseren en de geassocieerde functionele genen te identificeren die ten grondslag liggen aan moleculaire pathologie. De bevindingen van mijn baanbrekende studie zullen de bijdrage van nieuwe mutatieklassen in perifere neurodegeneratie benadrukken, causale varianten ontdekken die lang gemist zijn door geavanceerde technologieën, en in vivo modellen leveren die aanwijzingen kunnen geven voor therapeutische benaderingen voor perifere zenuwaandoeningen met gemeenschappelijke etiologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Candayan Niron Ayşe

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Veel Mendeliaanse ziekten hebben geprofiteerd van next-generation sequencing (NGS) technologieën voor moleculaire diagnose en genontdekking. De technische beperkingen van NGS vormen echter een uitdaging voor de identificatie van mutatiemechanismen in genomische regio's die ondoordringbaar zijn voor deze technologieën. Ik veronderstel dat enkelvoudige nucleotidevarianten en kleine indels in NGS-ontoegankelijke gebieden, evenals structurele varianten, een aanzienlijk deel van de ontbrekende erfelijkheidsgraad bij veel ziekten kunnen verklaren. Hiertoe stel ik voor om dergelijke hardnekkige genomische regio's bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, de meest voorkomende genetische aandoening van het perifere zenuwstelsel, te onderzoeken om de ontbrekende erfelijkheidskloof in deze ziekte te overbruggen. Ik zal lang gelezen nanoporesequencing gebruiken in een uniek patiëntencohort om te zoeken naar potentieel ziekteverwekkende varianten die werden gemist door eerdere NGS-analyses. Vervolgens zal ik genetische en functionele in vitro en in vivo benaderingen toepassen om de geïdentificeerde genomische varianten te karakteriseren en de geassocieerde functionele genen vast te stellen die hoogstwaarschijnlijk ten grondslag liggen aan moleculaire pathologie. De bevindingen van mijn baanbrekende studie zullen de bijdrage van nieuwe mutatieklassen in perifere neurodegeneratie benadrukken, causale varianten ontdekken die lang over het hoofd zijn gezien door geavanceerde technologieën, en in vivo modellen leveren die aanwijzingen kunnen geven voor therapeutische benaderingen voor perifere zenuwaandoeningen met gemeenschappelijke etiologie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Candayan Niron Ayşe
• Co-promotor: Jordanova Albena

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Erfelijke ataxie is een ernstige neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door progressief verlies van coördinatie bij willekeurige spierbewegingen. Vanwege de klinische en genetische heterogeniteit ligt het algemene genetische diagnosepercentage tussen 55-65%, wat suggereert dat er mogelijk nog te identificeren ziekteverwekkende genen zijn. Eerder, tijdens het screenen van een cohort met vroege ernstige neurodegeneratie, identificeerde ik het SEPTIN11-gen als een nieuwe ziekteveroorzakende kandidaat in een familie met erfelijke ataxie en axonale sensorimotorische polyneuropathie. De studies in de literatuur suggereren dat ontregeling van leden van de septine-eiwitfamilie zou kunnen leiden tot neurodegeneratie, maar dit is niet voldoende om de pathogeniteit van SEPTIN11 in het zenuwstelsel aan te tonen. Aangezien de familie die we hebben gerapporteerd de enige familie in de literatuur is, is de enige benadering om concreet bewijs van pathogeniteit te leveren, het genereren van een diermodel voor het beoordelen van neurodegeneratie in een fysiologisch relevante context. Voortbouwend op het genetische bewijs en veelbelovende voorlopige gegevens op basis van septine-knock-outvliegen en gehumaniseerde transgene vliegen die wildtype en mutante menselijke SEPTIN11 tot expressie brengen, zou ik de kenmerken van neurodegeneratie die mogelijk wordt geleid door SEPTIN11-ontregeling verder willen karakteriseren. Deze diepgaande analyse zal onbetwistbaar bewijs leveren van pathogeniteit die waarschijnlijk verband houdt met het (slecht) functioneren van SEPTIN11 in het centrale en perifere zenuwstelsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Candayan Niron Ayşe

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Veel Mendeliaanse ziekten hebben gebaat van next-generation sequencing (NGS)-technologieën voor moleculaire diagnose en genontdekking. Technische beperkingen van NGS vormen echter een uitdaging voor de identificatie van mutatiemechanismen in genomische regio's die ondoordringbaar zijn voor deze technologieën. Het is waarschijnlijk dat complexe genomische herschikkingen, genaamd structurele varianten (SV's), in deze loci een aanzienlijk deel van de ontbrekende erfelijkheid opmaken bij veel ziekten. Hiertoe stellen we een onderzoeksproject voor om de betrokkenheid van SV's bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), de meest voorkomende genetische aandoening van het perifere zenuwstelsel, te onderzoeken. Om deze non-conventionele ziektemechanismen in CMT te onderzoeken, zal ik long-read nanopore-sequencing gebruiken in een uniek patiëntencohort en zoeken naar potentieel ziekteverwekkende SV's. Ik zal dan in vitro en in vivo aanpakken gebruiken om de varianten te karakteriseren en geassocieerde functionele genen te vinden, dewelke waarschijnlijk aan de oorzaak liggen van de moleculaire pathologie. De bevindingen van deze vooruitstrevende studie zullen de bijdrage van SV's in perifere neurodegeneratie blootleggen, niet-conventionele mutatiemechanismen ontdekken die over het hoofd werden gezien door geavanceerde technologieën, en cellulaire en diermodellen opleveren die aanwijzingen kunnen geven voor therapeutische strategiën voor veelvoorkomende perifere zenuwaandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Jordanova Albena
• Mandaathouder: Candayan Niron Ayşe

Onderzoeksgroep(en)

• VIB CMN - Moleculaire Neurogenomica

Project type(s)

• Onderzoeksproject