Onderzoeksgroep
Evaluatie van neuronale defecten als potentiële therapeutische doelwitten in Drosophila- en menselijke neuronale cel modellen van α-spectrinopathieën.
Abstract
Het cytoskelet is het structurele raamwerk dat mechanische ondersteuning biedt, fungeert als organisatorisch centrum en banen bouwt voor het transport van moleculen en subcellulaire compartimenten in alle cellen. Het is cruciaal voor ontwikkeling en onderhoud van neuronen, waardoor defecten in cytoskeletale moleculen geassocieerd worden met een spectrum van menselijke neurologische aandoeningen. Momenteel zijn meer dan zestig mutaties geïdentificeerd in het gen dat codeert voor niet-erytroïde, cytoskeletale proteïne α-spectrine (SPTAN1) in ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorneuropathie, spastische paraplegie en ataxie. De precieze onderliggende mechanismen van deze ziekten blijven grotendeels onbekend. Het doel van dit voorstel is om ons begrip te verdiepen over hoe SPTAN1 neuronen vormt, en hun cytoskelet en het transport van ladingen binnen deze sterk gepolariseerde cellen beïnvloedt. In de fruitvlieg Drosophila is de tegenhanger van menselijke α-spectrine eveneens cruciaal in de ontwikkeling van het zenuwstelsel en de vorming en onderhoud van synapsen. Daarom is het introduceren van de menselijke ziekteverwekkende varianten in Drosophila een relevante strategie om spectrinopathieën te modelleren. De hieruit verkregen mechanistische inzichten zullen worden gebruikt om een farmacologische behandeling te ontwikkelen in menselijke neuronale celmodellen van α-spectrinopathieën en om een therapeutische strategie te ontwikkelen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baets Jonathan
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Identificatie van moleculaire defecten als potentiële therapeutische doelwitten in patiënt-afgeleide cellulaire modellen van SPTAN1-geassocieerde aandoeningen
Abstract
Het cytoskelet vormt het structurele raamwerk dat niet alleen mechanische ondersteuning biedt, maar ook fungeert als organisatiecentrum en transportbanen aanlegt voor andere moleculen en subcellulaire compartimenten in alle cellen. Het speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en het onderhoud van neuronen, waardoor defecten in cytoskeleteiwitten geassocieerd worden met een breed spectrum aan menselijke neurologische aandoeningen. Tot op heden zijn er meer dan zestig mutaties beschreven in het gen dat codeert voor het niet-erytroïde cytoskeleteiwit α-spectrine (SPTAN1), in verband met onder meer ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorische neuropathie, spastische paraplegie en ataxie. De precieze onderliggende mechanismen van deze pathologieën blijven echter grotendeels onopgehelderd. Een onderbelichte hypothese is dat mitochondriën disfunctioneel zijn in SPTAN1-gemuteerde cellen. Dergelijke defecten zouden ertoe kunnen leiden dat beschadigde en niet-functionele organellen in de cellen aanwezig blijven, terwijl deze normaliter geëlimineerd zouden moeten worden om verdere celschade te vermijden. In dit onderzoeksvoorstel stellen wij voor om dit type defect in organel-clearance te onderzoeken in fibroblasten afkomstig van patiënten met α-spectrinopathieën. De mechanistische inzichten die hieruit voortkomen, zullen worden benut om een potentieel farmacologisch behandelingsconcept te testen dat gericht is op dit specifieke celdefect, met het oog op de ontwikkeling van een therapeutische strategie voor patiënten met α-spectrinopathie.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baets Jonathan
- Co-promotor: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Beoordeling van mitochondriale disfunctie als basis van α-spectrinopathieën.
Abstract
Spectrin eiwitten zijn een integraal onderdeel van het submembraan cytoskelet en bieden zowel mechanische ondersteuning als een organisatie hub voor andere eiwitten in metazoïsche cellen. De belangrijkheid van spectrin voor de gezondheid van neuronen wordt aangetoond door hun associatie met een breed scala aan neurologische aandoeningen bij de mens (spectrinopathieën). Momenteel zijn er meer dan veertig mutaties in het gen dat codeert voor niet-erythroïde α-spectrin (SPTAN1) geassocieerd met ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorneuropathie (HMN), spastische paraplegie (HSP) en ataxie. De onderliggende pathomechanismen zijn grotendeels onbekend. In Drosophila speelt het sterk geconserveerde α-spec homoloog op vergelijkbare wijze een belangrijke rol in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, evenals in synapsvorming, functie en onderhoud. Interessant genoeg kunnen synaptische defecten geassocieerd met verlies van α-spec worden onderdrukt door het herpositioneren van neurale mitochondriën. Omgekeerd kunnen verhoogde niveaus van α-spec een reeks neurale fenotypen die verband houden met actine-afhankelijke mitochondriale disfunctie redden in een Drosophila-model van α-synucleïneurodegeneratie. Deze bevindingen suggereren dat het moduleren van de niveaus van α-spec in neuronen een belangrijke en onderbelichte invloed kan hebben op het afstemmen van mitochondriale dynamiek en het behouden van de gezondheid van neuronen. Daarom is het doel van mijn voorstel om onze kennis te verdiepen over hoe het neurale actine- en spectrinecytoskelet mitochondriën reguleert en mitochondriale disfunctie te beoordelen die aan de basis ligt van α-spectrinopathieën, gebruikmakend van Drosophila als modelorganisme. Mijn project zal inzichten verschaffen in de vraag of spectrin-geassocieerde mitochondriale disfunctie een gedeelde of specifieke eigenschap is van spectrin mutanten geassocieerd met HMN, HSP en ataxie. Ik zal deze bevindingen inzetten om een farmacologische behandeling op maat te ontwikkelen in de neuronale cellulaire modellen van α-spectrinopathie en een therapeutische strategie ontwikkelen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Effecten van α-spectrine mutaties op het cytoskelet en de organisatie van organellen bij neurodegeneratie (SpecDroHuman)
Abstract
Spectrins zijn een integraal onderdeel van het submembraane cytoskelet en bieden zowel mechanische ondersteuning als een organisatiecentrum voor andere eiwitten in metazoïsche cellen. Het belang van spectrins voor de gezondheid van neuronen wordt aangetoond door hun associatie met een breed scala aan neurologische aandoeningen bij mensen (spectrinopathieën). Momenteel worden meer dan veertig mutaties in het gen dat codeert voor niet-erytroïde α-spectrine (SPTAN1) geassocieerd met ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorische neuropathie (HMN), spastische paraplegie (HSP) en ataxie. De onderliggende pathomechanismen blijven grotendeels onbekend. In Drosophila speelt het sterk geconserveerde homoloog van α-spec een vergelijkbare rol in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, evenals in synapsvorming, functie en onderhoud. Interessant genoeg kunnen synaptische defecten geassocieerd met verlies van α-spec worden onderdrukt door herpositionering van neurale mitochondriën. Omgekeerd redden verhoogde niveaus van α-spec een reeks neuronale fenotypen die zijn gekoppeld aan actine-afhankelijke mitochondriale disfunctie in een Drosophila-model voor α-synucleïneurodegeneratie. Deze bevindingen suggereren dat het aanpassen van de niveaus van α-spec in neuronen mogelijk een belangrijke en onderbelichte invloed heeft op het afstemmen van mitochondriale dynamiek en het behoud van neuronale gezondheid. Daarom is het doel van mijn MSCA-voorstel om onze kennis te verdiepen over hoe het neuronale actine- en spectrinecytoskelet mitochondriën reguleert en om mitochondriale disfunctie te beoordelen als basis voor α-spectrinopathieën, met een gecombineerd gebruik van Drosophila als modelorganisme en menselijke iPSC-afgeleide neuronen als platform om de bevindingen te vertalen naar menselijke neuronale gezondheid en ziekte. Mijn project zal inzicht verschaffen in of spectrine-geassocieerde mitochondriale disfunctie een gedeeld of specifiek kenmerk is van spectrine-mutanten geassocieerd met HMN, HSP en ataxie. Ik zal deze bevindingen gebruiken om een farmacologische behandeling op maat te maken voor de neuronale cellulaire modellen van α-spectrinopathieën en een therapeutische strategie ontwikkelen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baets Jonathan
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Identificatie van moleculaire partners en medicinale doelwitten voor DI-CMTC neuropathie.
Abstract
Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.Onderzoeker(s)
- Promotor: Jordanova Albena
- Co-promotor: Timmerman Vincent
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Identificatie van moleculaire partners en medicinale doelwitten voor DI-CMTC neuropathie.
Abstract
Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.Onderzoeker(s)
- Promotor: Jordanova Albena
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject