Onderzoeksgroep
Beoordeling van mitochondriale disfunctie als basis van α-spectrinopathieën.
Abstract
Spectrin eiwitten zijn een integraal onderdeel van het submembraan cytoskelet en bieden zowel mechanische ondersteuning als een organisatie hub voor andere eiwitten in metazoïsche cellen. De belangrijkheid van spectrin voor de gezondheid van neuronen wordt aangetoond door hun associatie met een breed scala aan neurologische aandoeningen bij de mens (spectrinopathieën). Momenteel zijn er meer dan veertig mutaties in het gen dat codeert voor niet-erythroïde α-spectrin (SPTAN1) geassocieerd met ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorneuropathie (HMN), spastische paraplegie (HSP) en ataxie. De onderliggende pathomechanismen zijn grotendeels onbekend. In Drosophila speelt het sterk geconserveerde α-spec homoloog op vergelijkbare wijze een belangrijke rol in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, evenals in synapsvorming, functie en onderhoud. Interessant genoeg kunnen synaptische defecten geassocieerd met verlies van α-spec worden onderdrukt door het herpositioneren van neurale mitochondriën. Omgekeerd kunnen verhoogde niveaus van α-spec een reeks neurale fenotypen die verband houden met actine-afhankelijke mitochondriale disfunctie redden in een Drosophila-model van α-synucleïneurodegeneratie. Deze bevindingen suggereren dat het moduleren van de niveaus van α-spec in neuronen een belangrijke en onderbelichte invloed kan hebben op het afstemmen van mitochondriale dynamiek en het behouden van de gezondheid van neuronen. Daarom is het doel van mijn voorstel om onze kennis te verdiepen over hoe het neurale actine- en spectrinecytoskelet mitochondriën reguleert en mitochondriale disfunctie te beoordelen die aan de basis ligt van α-spectrinopathieën, gebruikmakend van Drosophila als modelorganisme. Mijn project zal inzichten verschaffen in de vraag of spectrin-geassocieerde mitochondriale disfunctie een gedeelde of specifieke eigenschap is van spectrin mutanten geassocieerd met HMN, HSP en ataxie. Ik zal deze bevindingen inzetten om een farmacologische behandeling op maat te ontwikkelen in de neuronale cellulaire modellen van α-spectrinopathie en een therapeutische strategie ontwikkelen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Effecten van α-spectrine mutaties op het cytoskelet en de organisatie van organellen bij neurodegeneratie (SpecDroHuman)
Abstract
Spectrins zijn een integraal onderdeel van het submembraane cytoskelet en bieden zowel mechanische ondersteuning als een organisatiecentrum voor andere eiwitten in metazoïsche cellen. Het belang van spectrins voor de gezondheid van neuronen wordt aangetoond door hun associatie met een breed scala aan neurologische aandoeningen bij mensen (spectrinopathieën). Momenteel worden meer dan veertig mutaties in het gen dat codeert voor niet-erytroïde α-spectrine (SPTAN1) geassocieerd met ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorische neuropathie (HMN), spastische paraplegie (HSP) en ataxie. De onderliggende pathomechanismen blijven grotendeels onbekend. In Drosophila speelt het sterk geconserveerde homoloog van α-spec een vergelijkbare rol in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, evenals in synapsvorming, functie en onderhoud. Interessant genoeg kunnen synaptische defecten geassocieerd met verlies van α-spec worden onderdrukt door herpositionering van neurale mitochondriën. Omgekeerd redden verhoogde niveaus van α-spec een reeks neuronale fenotypen die zijn gekoppeld aan actine-afhankelijke mitochondriale disfunctie in een Drosophila-model voor α-synucleïneurodegeneratie. Deze bevindingen suggereren dat het aanpassen van de niveaus van α-spec in neuronen mogelijk een belangrijke en onderbelichte invloed heeft op het afstemmen van mitochondriale dynamiek en het behoud van neuronale gezondheid. Daarom is het doel van mijn MSCA-voorstel om onze kennis te verdiepen over hoe het neuronale actine- en spectrinecytoskelet mitochondriën reguleert en om mitochondriale disfunctie te beoordelen als basis voor α-spectrinopathieën, met een gecombineerd gebruik van Drosophila als modelorganisme en menselijke iPSC-afgeleide neuronen als platform om de bevindingen te vertalen naar menselijke neuronale gezondheid en ziekte. Mijn project zal inzicht verschaffen in of spectrine-geassocieerde mitochondriale disfunctie een gedeeld of specifiek kenmerk is van spectrine-mutanten geassocieerd met HMN, HSP en ataxie. Ik zal deze bevindingen gebruiken om een farmacologische behandeling op maat te maken voor de neuronale cellulaire modellen van α-spectrinopathieën en een therapeutische strategie ontwikkelen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Baets Jonathan
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Identificatie van moleculaire partners en medicinale doelwitten voor DI-CMTC neuropathie.
Abstract
Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.Onderzoeker(s)
- Promotor: Jordanova Albena
- Co-promotor: Timmerman Vincent
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Identificatie van moleculaire partners en medicinale doelwitten voor DI-CMTC neuropathie.
Abstract
Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel.Onderzoeker(s)
- Promotor: Jordanova Albena
- Mandaathouder: Ermanoska Biljana
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject