Onderzoeksgroep
Expertise
Arteriële media calcificatie is een ernstige cardiovasculaire complicatie bij ouderen en patiënten met chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Het ontwikkelen van efficiënte en veilige therapieën tegen arteriële media calcificatie is zeer complex aangezien deze pathologie nauw verwant is aan fysiologische botmineralisatie. Temeer omdat patiënten met chronisch nierfalen en osteoporose lijden aan botmineralisatie defecten. We toonde reeds aan dat calcificaties in vasculaire gladde spiercelculturen en in de bloedvaten van ratten werd voorkomen door het ATP analoog β,γ-meATP, echter dit ging gepaard met neveneffecten op het bot. Ook andere studies uitgevoerd in het laboratorium Pathofysiologie toonde herhaaldelijk aan dat behandelingen tegen arteriële media calcificatie de fysiologische botmineralisatie in het gedrang bracht. Daarom richten we ons op de ontwikkeling van Poly(lactic-co-glycolic acid) (PGLA) nanopartikels geconjugeerd aan een anti-elastine antilichaam om β,γ-meATP selectief te richten naar de bloedvaten en dus negatieve effecten ter hoogte van het botcompartiment te voorkomen, als ook de biologische beschikbaarheid te verhogen. PGLA nanopartikels hebben een hoge biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid en zijn door de FDA goedgekeurd als humane therapie. De nanopartikels zullen worden getest in in vitro en in vivo arteriële calcificatie modellen.
Onderzoek naar de bijdrage van endotheelcellen aan arteriële media calcificatie en preklinische evaluatie van het herstel van de NO biobeschikbaarheid om deze lethale ziekte een halt toe te roepen.
Abstract
Arteriële media calcificatie (AMC) wordt omschreven als de accumulatie van calciumfosfaatkristallen in de mediale laag van de arteriële wand en is een ernstige cardiovasculaire complicatie tijdens veroudering en in patiënten met chronische nierinsufficiëntie (CNI), diabetes en osteoporose. AMC ontstaat wanneer vasculaire gladde spiercellen (VGSC) calcificeren. Het laboratorium voor Pathofysiologie vond echter recent sterke aanwijzingen voor een bijdrage van endotheeldysfunctie (vnl gekenmerkt door verminderde stikstofoxide (NO) biobeschikbaarheid) in de ontwikkeling van AMC. In dit project zullen we endotheelcellen (EC) bestuderen als primaire sensoren van circulerende triggers voor AMC. We zullen een in vitro EC/VGSC cocultuurmodel gebruiken om de moleculaire effecten van verschillende calcificatietriggers op EC functie, EC/VGSC interactie (met nadruk op NO) en VGSC calcificatie te onderzoeken. Dit uitvoerige onderzoek van het endotheliale fenotype kan ook leiden tot de identificatie van nieuwe endotheliale therapeutische targets voor AMC. Daarnaast zal het therapeutische potentieel van het herstellen van de NO-biobeschikbaarheid preklinisch worden getest in CNI- en niet CNI-geïnduceerde AMC. Zo streven we ernaar om bij te dragen aan de zoektocht naar veilige, efficiënte behandelingen voor AMC, die onafhankelijk zijn van patiëntenpopulatiespecifieke risicofactoren en het bot ongemoeid laten, wat vaak niet het geval is bij stoffen die VGSC calcificatie rechtstreeks inhiberen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Verhulst Anja
- Co-promotor: Opdebeeck Britt
- Mandaathouder: Adriaensen Saar
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
De rol van de endotheelcel en zijn meest belangrijke signaalmolecule stikstofoxide in het onstaan van arteriële media calcificatie, een lethale co-morbiditeit van verschillende ouderdomsziektes.
Abstract
Arteriële media calcificatie of de depositie van hydroxy-apatiet (calcium-fosfaat) kristallen in de mediale laag van de vaatwand, maakt deel uit van het arteriële verouderingsproces maar komt versneld tot ontwikkeling in patiënten met chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Arteriële media calcificatie heeft ernstige cardiovasculaire consequenties zoals, vaatverstijving, hypertensie, linkerventrikel-hypertrofie, verslechterde coronaire perfusie, hartinfarct, wat uiteindelijk zal resulteren in hartfalen. Als dusdanig heeft deze pathologie een belangrijke negatieve invloed op de levenskwaliteit, economische activiteit en de overleving van patiënten. Huidige, beschikbare therapieën zijn niet efficiënt vermits ze gericht zijn op de risicofactoren die leiden tot arteriële media calcificatie en niet het calcificatieproces zelf inhiberen. Bovendien werd reeds herhaaldelijk duidelijk dat efficiënte moleculen die het mineralisatieproces wel rechtstreeks inhiberen, ook een nefast effect hebben op de normale botvorming, wat te wijten is aan het feit dat de processen van vaatcalcificatie en botmineralisatie zeer nauw verwant zijn. Dit project wil bijdragen aan de ontwikkeling van efficiënte, veilige behandelingen voor arteriële media calcificatie, los van patiëntspecifieke risicofactoren en zonder nefast effect voor de botgezondheid.Onderzoeker(s)
- Promotor: Verhulst Anja
- Co-promotor: Opdebeeck Britt
- Mandaathouder: Adriaensen Saar
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Ontwikkeling van nanopartikels voor gerichte afgifte van geneesmiddelen tegen arteriële media calcificatie, een ernstige cardiovasculaire complicatie bij ouderen en patiënten met chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose.
Abstract
Arteriële media calcificatie is een ernstige cardiovasculaire complicatie bij ouderen en patiënten met chronisch nierfalen, diabetes en osteoporose. Het ontwikkelen van efficiënte en veilige therapieën tegen arteriële media calcificatie is zeer complex aangezien deze pathologie nauw verwant is aan fysiologische botmineralisatie. Temeer omdat patiënten met chronisch nierfalen en osteoporose lijden aan botmineralisatie defecten. Tijdens haar FWO pre-doc mandaat kon de kandidaat aantonen dat calcificaties in vasculaire gladde spiercelculturen en in de bloedvaten van ratten werd voorkomen door het ATP analoog ?,?-meATP, echter dit ging gepaard met neveneffecten op het bot. Ook andere studies uitgevoerd in het laboratorium Pathofysiologie toonde herhaaldelijk aan dat behandelingen tegen arteriële media calcificatie de fysiologische botmineralisatie in het gedrang bracht. Daarom richt dit FWO Post-doctoral Junior project zich op de ontwikkeling van Poly(lactic-co-glycolic acid) (PGLA) nanopartikels geconjugeerd aan een anti-elastine antilichaam om ?,?-meATP selectief te richten naar de bloedvaten en dus negatieve effecten ter hoogte van het botcompartiment te voorkomen, als ook de biologische beschikbaarheid te verhogen. PGLA nanopartikels hebben een hoge biocompatibiliteit en biologische afbreekbaarheid en zijn door de FDA goedgekeurd als humane therapie. De nanopartikels zullen worden getest in in vitro en in vivo arteriële calcificatie modellen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Verhulst Anja
- Mandaathouder: Opdebeeck Britt
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
De rol van ijzer-gemedieerde celdood (ferroptose) in arteriële media calcificatie: preklinische evaluatie van innovatieve ferroptose inhibitors voor de behandeling van deze lethale pathologie.
Abstract
Arteriële media calcificatie (AMC) of calcium-fosfaat kristaldepositie in de arteriële wand draagt in belangrijke mate bij tot cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit. Deze lethale, veelvoorkomende ziekte kent geen efficiënte therapie. Vasculaire gladde spiercellen spelen een belangrijke rol in AMC omdat ze onder oxidatieve stress transdifferentiëren tot botvormende cellen of celdood ondergaan. Het werd echter nog niet achterhaald welke soort celdood belangrijk is. Ferroptose is celdood ten gevolge van ijzer-gekatalyseerde oxidatieve stress en lipiden peroxidatie. Verschillende argumenten uit de literatuur en eigen verworven data argumenteren zeer sterk voor een belangrijke rol van ijzeropstapeling, lipiden peroxidatie/ferroptose in AMC. Dit project zal deze rol verder onderbouwen door de AMC-inducerende rol van ijzer te bestuderen in een setting van chronisch nierfalen. Wetende dat dit cruciaal is, aangezien patiënten met chronisch nierfalen lijden aan anemie en dus intraveneuze ijzer therapie toegediend krijgen. Echter hebben wij de unieke kans om na te gaan in hoeverre in het lab ontwikkelde en gepatenteerde ferroptose inhibitoren de ontwikkeling van AMC kunnen vertragen. Deze geneesmiddelen zullen preklinisch onderzocht worden in een ratmodel met chronisch nierfalen en arteriële media calcificatie.Onderzoeker(s)
- Promotor: Opdebeeck Britt
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Ontwikkeling van efficiente therapieën voor vasculaire media calcificaties, een belangrijk klinisch probleem in onze vergrijzende maatschappij.
Abstract
Ontwikkeling van efficiënte therapieën voor vasculaire media calcificaties, een belangrijk klinisch probleem in onze vergrijzende maatschappij. Dit project is gericht op onderzoek naar nieuwe targets voor innovatieve behandelingsstrategieën tegen vasculaire calcificatie. Volgende doelstellingen worden vooropgesteld. (i) Preklinische evaluatie van het effect van therapieën die interfereren met de pyrofosfaat/fosfaat ratio in het vasculaire calcificatie proces (P2 receptor onafhankelijke pathway). (ii) Preklinische evaluatie van het effect van therapieën die interfereren met de P2Y2 receptor in het vasculaire calcificatie proces (P2 receptor afhankelijk pathway) (iii) In vitro evaluatie van P2 receptoren als nieuwe targets voor de behandeling van vasculaire calcificatie (P2 receptor afhankelijke pathway).Onderzoeker(s)
- Promotor: D'Haese Patrick
- Co-promotor: Neven Ellen
- Co-promotor: Verhulst Anja
- Mandaathouder: Opdebeeck Britt
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)
- Onderzoeksproject