Onderzoeksgroep

Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Expertise

1) CORE Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE) heeft onderzoeksexpertise op het gebied van gepersonaliseerde kankergeneeskunde, met de nadruk op 1) het ontwikkelen van nieuwe en effectievere therapeutische strategieën; 2) een verbeterde detectie en een groter inzicht in mechanismen van therapeutische resistentie; en 3) het identificeren en valideren van biomerkers voor gepersonaliseerde therapie, in verschillende kankertypes met een hoge nood aan verbeterde therapeutische resultaten. Nieuwe en internationaal belangrijke strategieën die we onderzoeken, zijn doelgerichte therapie, immuuntherapie, radiotherapie, koude atmosferische plasmatherapie en nieuwe combinatietherapieën. In CORE hebben wij een sterke interdisciplinaire samenwerking tussen basis-, translationele en klinische onderzoekers. De leden van ons centrum brengen ongeëvenaarde toegang tot biobankpatiëntmonsters en tot een oncologische klinische fase I / II studie-unit samen met een unieke en complementaire reeks methoden en vaardigheden die het hele spectrum omvatten van moleculaire technieken, 2D en 3D cellulaire testen (in vitro en ex vivo), dierstudies en klinische studies. CORE bestaat uit experts met een excellente track record op het gebied van onderzoek naar doelgerichte therapie, immuuntherapie, radiotherapie, combinatietherapie, genomics, transcriptomics, proteomics, bioinformatica, vloeibare biopsieën, pathologie en klinische studies. 2) Persoonlijke expertise: - Fundamenteel en translationeel kankeronderzoek - Celdood mechanismen (apoptose, ferroptose en immunogene celdood) - Het p53 eiwit en de biologische implicaties van mutaties in het TP53 gen - Oxidatieve stress als een therapeutisch doelwit voor de behandeling van kanker - Longkanker en pancreaskanker - Gerichte therapie met de focus op drug repurposing - Immunotherapie - Combinatie therapieën: conventioneel/gericht; conventioneel/immunotherapie; gericht/immunotherapie - Primaire kanker organoïden (long en pancreas) - Prognostische en predictieve biomerkers - De rol van een hypoxische omgeving op therapie respons - 'Cold-atmospheric plasma' voor de behandeling van kanker - In vivo muismodellen voor longkanker

OrBITS-platform: Een cloudgebaseerde dienst Voor beeldanalyse en drugsscreening. 01/09/2021 - 31/08/2022

Abstract

Vooruitgang in kunstmatige intelligentie (AI) heeft de ontwikkeling van oplossingen voor tal van industriële, academische en onderzoeksuitdagingen vereenvoudigd. We hebben software ontwikkeld, genaamd Organoid Brightfield Identification-based Therapy Screening (OrBITS), voor geautomatiseerde analyse van microscopische afbeeldingen van 2D- en 3D-celculturen door middel van computervisietechnologie in combinatie met een convolutionele netwerk gebasseerde machine learning-benadering (prioritaire patenten ingediend). Als zodanig kan onze OrBITS-software twee belangrijke diensten leveren: 1) software als een service voor beeldgebaseerde onderzoeksanalyse en 2) high-throughput screening van geneesmiddelen. Onze technologie en diensten zijn al van groot belang voor zowel industriële als academische partners, en we zijn begonnen met het uitvoeren van beeldanalyse en therapiescreening voor zowel interne als externe groepen. Om onze servicecapaciteit te automatiseren en uit te breiden, moeten echter enkele technologische en operationele lacunes worden gedicht. We hebben met name toegewijd personeel nodig voor het screenen van geneesmiddelen die door de klanten worden geleverd, het routinematig onderhoud van celculturen en het integreren van onze huidige workflow met recentelijk verworven ultramoderne apparatuur (bijv. Tecan Spark Cyto live imager, Tecan D300e drug dispenser, Opentron OT-2 pipetteerrobot). De documentatie en standaardisatie van deze workflow zal toekomstige uitbreidingen stroomlijnen en de servicecapaciteit vergroten. Bovendien willen we onze software migreren naar een cloudgebaseerd systeem om de gegevensopslag en training van het software-AI-netwerk te centraliseren. Het opzetten van dit cloudsysteem lost veel problemen op die verband houden met op afbeeldingen gebaseerde analyse (bijv.onvoldoende gegevens opslagcapaciteit en -verkeer, inefficiënte en incrementele software-updates, ontbrekende datasets) die worden beschreven door onze industriële en academische partners. Het opzetten van dit cloudgebaseerde systeem zal onze AI-softwaretrainingseenheid verder in staat stellen om up-to-date en relevant te blijven met snelle veranderingen van wetenschappelijk en translationeel onderzoek, waardoor onze beeldgebaseerde analyse en therapie screeningsdiensten op het scherpst van de snede blijven. Ten slotte willen we samenwerken met een toegewijde bedrijfsontwikkelaar om marktanalyses uit te voeren, prijs- en advertentiestrategieën te optimaliseren en een bedrijfsplan voor ons serviceplatform te ontwikkelen, aangezien we momenteel werken op individuele basis. De doelstellingen op het gebied van technologie en bedrijfsontwikkeling die hier worden voorgesteld, zullen de oprichting van het OrBITSplatform mogelijk maken om een zelfvoorzienende dienstverlening te worden met het vermogen om op te schalen naarmate de klanten en behoeften toenemen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rationeel uitgedachte screening van combinatiestrategieën in meer fysiologisch relevante in vitro organoïd modellen: kunnen we gepersonaliseerde therapie voor pancreaskanker verbeteren? 01/11/2020 - 31/10/2022

Abstract

Pancreas kanker is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch bij de meeste pancreas kanker patiënten een lage en vaak moeilijk te voorspellen therapie respons. De recente introductie van primaire patiënt afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante predictieve kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Hoewel de veelbelovende toepassingen, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Bijgevolg, tracht ik in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zal ik een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen, om zo meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zal in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling geassocieerd worden met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Rationeel uitgedachte screening van combinatiestrategieën in meer fysiologisch relevante in vitro organoïd modellen: kunnen we gepersonaliseerde therapie voor pancreaskanker verbeteren? 01/10/2020 - 30/09/2024

Abstract

Alvleesklier kanker, ook wel het pancreas ductaal adenocarcinoom genoemd, is een progressieve en meestal fatale maligniteit die wordt gekenmerkt door een zeer lage 5-jaarsoverleving van slechts 8%. Desondanks de succesvolle vooruitgangen die we hebben gemaakt in hoe we kanker bestuderen en behandelen, zien we toch dat de individuele therapierespons voor zowel conventionele behandelingen als meer gepersonaliseerde therapieën moeilijk te voorspellen is. De reden voor deze lage respons is een samenspel van verschillende factoren zoals de tumor heterogeniteit en complexiteit van de tumor micro-omgeving. De afgelopen decennia hebben onderzoekers getracht om meer fysiologisch relevante in vitro modellen te ontwikkelen die in staat zijn om de klinische respons beter te voorspellen. De gouden standaard voor het bestuderen van kanker zijn de traditionele tweedimensionale kanker cel lijnen. Desondanks de vele toepassingen van dit in vitro model, zien we toch dat het te kort schiet om de complexiteit van pancreas kanker accuraat in kaart te brengen. De recente introductie van primaire patiënt-afgeleide organoïden als meer fysiologisch relevante kankermodellen heeft geleid tot een kleine revolutie binnen het kankeronderzoek. Het voordeel van deze in vitro modellen is dat ze de cellulaire heterogeniteit en morfologie van de primaire tumor behouden. Hoewel deze modellen veelbelovend zijn voor toekomstig kankeronderzoek, zien we toch dat er een gebrek is aan betrouwbare analyses die genoeg informatie halen uit dit geavanceerd platform. Gezien de vele belemmeringen die hierboven beschreven zijn, trachten we in dit project een innovatief en meer fysiologisch relevant predictief platform te creëren dat de invloed van de tumor micro-omgeving (kanker geassocieerde fibroblasten en hypoxie) op therapierespons mee in overweging neemt. Door gebruik te maken van deze state-of-the-art 'high-throughput screening' technieken zullen we een uitgebreide reeks rationeel uitgedachte combinatietherapieën testen. Op deze manier willen we meer en effectievere gepersonaliseerde behandelingen voor pancreaskanker patiënten kunnen aanbieden. Uiteindelijk, zullen we in dit project ook de gevoeligheid voor een behandeling associëren met gen mutatie en expressie signaturen om zo potentiële nieuwe predictieve biomerkers te identificeren voor onze innovatieve combinatiestrategieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom. 01/10/2020 - 26/10/2022

Abstract

Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. In de zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin, een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt longkankercellen doodt die hoge expressie van mutant p53 hebben. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. Auranofin inhibeert het antioxidant eiwit thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Momenteel is er echter weinig geweten over de mechanismen waarop Auranofin kankercellen kan doden en of Auranofin de immunosuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. In dit strategisch basisonderzoek hebben we reeds ontdekt dat Auranofin longkankercellen kan doden via verschillende types van immunogene celdood, waaronder de cellulaire 'roest' ferroptose, die het immuunsysteem van de patiënt kunnen activeren om de longkankercellen vervolgens te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed Auranofin behandeling heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of Auranofin een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Priming lung cancer cells and the tumor microenvironment for an anticancer immune response with Auranofin. 01/04/2020 - 31/03/2021

Abstract

In 2018 leidde longkanker nog steeds tot 18% van alle kanker-gerelateerde sterftes. P53 is het meest frequent gemuteerde eiwit in longkanker en is vaak geassocieerd met een slechte therapeutische respons. In onze zoektocht naar nieuwe antikanker behandelingen hebben we ontdekt dat Auranofin (AF), een oude drug die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis, zeer efficiënt kankercellen doodt die een hoge expressie van mutant p53 hebben. AF inhibeert het antioxidant thioredoxin reductase en eerdere studies hebben aangetoond dat hierdoor verschillende kankergerelateerde processen gestopt kunnen worden. Recent werd ook aangetoond dat deze processen betrokken kunnen zijn in het aantrekken van cellen naar de tumor die het immuunsysteem onderdrukken en ervoor zorgen dat de kankercel zich kan verbergen voor immuuncellen. Op dit moment is er echter weining geweten over de mechanismen waarop AF kankercellen kan doden en of AF de immuunsuppressieve tumor microomgeving kan veranderen. Volgens onze hypothese kan AF kankercellen doden via immunogene celdood waardoor het immuuunsysteem van de patiënt geactiveerd wordt om de kankercellen te elimineren. Daarnaast zullen we ook nagaan wat voor invloed de behandeling met AF heeft op de verschillende soorten immuuncellen in de tumor om zo te bepalen of AF een geschikte kandidaat is voor combinatiestrategieën met immunotherapie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Studie naar het potentieel en de onderliggende mechanismen van p53-gerichte medicatie in combinatie met immunotherapie ter stimulatie van een innate immuunrespons gericht tegen niet-kleincellig longcarcinoom. 01/10/2018 - 30/09/2020

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Oxidatieve stress als selectieve antikankerbehandeling: onderzoek naar een doelgerichte combinatietherapie voor p53-mutante niet-kleincellige longkankers en andere solide tumoren. 01/04/2018 - 31/03/2019

Abstract

Dit project is initieel gericht op niet-kleincellige longkanker ('non-small cell lung cancer' NSCLC), het meest voorkomende subtype van longkanker (85 tot 90%). In de Westerse wereld is longkanker bij mannen de op twee na en bij vrouwen de op drie na meest frequent gediagnosticeerde kanker. Wereldwijd is longkanker bij beide geslachten ook de meest voorkomende oorzaak van kanker gerelateerde overlijdens. Het huidige behandelingsschema voor deze patiënten is hoofdzakelijk chirurgie, gevolgd door chemo- en/of radiotherapie. Bepaalde patiënten kunnen ook behandeld worden met doelgerichte therapieën op basis van mutaties in de tumor. Recent onderzoek heeft aangetoond dat mutaties in het p53-gen, een deel van het DNA dat het p53-eiwit aanmaakt, ervoor zorgen dat veel van deze huidige behandelingen niet goed werken. Deze wijzigingen komen voor in meer dan 50% van alle NSCLC-patiënten, waardoor er een grote nood is aan nieuwe therapieën voor deze groep patiënten. Het doel van dit project is om een nieuwe doelgerichte combinatietherapie te optimaliseren waarbij de aanwezigheid van deze mutaties in het p53-gen uitgebuit kunnen worden om selectief kankercellen aan te vallen. Om dit te bereiken, richten we ons op een belangrijk kenmerk van deze kankercellen: hun verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress door de verstoorde functie van het p53-eiwit. Oxidatieve stress wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van grote hoeveelheden reactieve zuurstofmoleculen of vrije radicalen. Deze vrije radicalen kunnen schade veroorzaken aan de cel, waardoor deze afsterft. Normale cellen beschikken over een arsenaal aan zogenaamde antioxidanten die de cel beschermen tegen deze schadelijke moleculen en oxidatieve stress. Onze strategie bestaat uit het simultaan toedienen van medicatie die de hoeveelheid vrije radicalen in de kankercel verhoogt (APR-246 of auranofin) met medicatie die het herstel verstoort van de schade die door deze vrije radicalen veroorzaakt wordt (olaparib). Het doel van dit project is om na te gaan of deze therapie selectief NSCLC-kankercellen kan aanvallen en of mutaties in het p53-gen de gevoeligheid kunnen voorspellen voor deze therapie. Hierdoor kunnen geschikte patiënten in de toekomst eenvoudig geselecteerd worden. Bovendien willen we deze behandeling uitbreiden naar pancreaskanker omdat mutaties in het p53-gen in bijna 90% van al deze patiënten voorkomen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

De innate immuunrespons betrekken bij p53-gerichte combinatietherapieën. 01/10/2017 - 30/09/2018

Abstract

De huidige kankerbehandelingen evolueren naar gepersonaliseerde geneeskunde. Deze vooruitgang wordt ondersteund door de continue ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën en immunotherapie. Ondanks verschillende recente doorbraken blijft longkanker de voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak in de wereld. Niet-kleincellig longcarcinoom wordt gekenmerkt door een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Dit is hoofdzakelijk het gevolg van resistentie tegen de huidige therapieën. Het Centrum voor Oncologisch Onderzoek heeft de rol van het p53-proteïne bestudeerd als resistentiemechanisme voor conventioneel gebruikte agentia die DNA-schade induceren. Hierbij hebben we aangetoond dat therapeutische reactivatie van zowel wild-type als mutant p53 de cytotoxische respons van cisplatine-behandeling synergistisch versterkt. In de huidige studie willen we deze antitumorale respons verder versterken door het immuunsysteem te betrekken. Hiervoor zal nagegaan worden of p53-gerichte therapieën, als monotherapie of in combinatie met het DNA-schade inducerende chemotherapeuticum cisplatine, in staat zijn tumorcellen te elimineren door het aantrekken en activeren van 'natural killer' (NK)-cellen via de receptor NKG2D. Deze studie zal zich richten op (I) de p53-afhankelijke inductie van NKG2D-ligandexpressie en NK-celgerichte chemo- en cytokinesecretie in cellijnen van niet-kleincellig longcarcinoom; (II) NK-celgemedieerde inductie van tumorceldood in coculturen in vitro; (III) het mogelijke additionele antitumoraal effect van interleukine-15 als NK-celstimulator. Het resultaat van deze studie kan leiden tot een innovatieve therapeutische strategie waarbij een DNA-schade inducerend chemotherapeuticum gecombineerd wordt met nieuwe doelgerichte- en immunotherapie. Op deze manier kunnen tumorcellen specifieker behandeld en geëlimineerd worden via de verdedigingsmechanismen van de patiënt.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

    Preklinisch onderzoek naar de rol en het mechanisme van MDM2 "small molecule" inhibitoren in combinatie met conventionele chemo- en/of radiotherapie, onder normoxische en hypoxische condities. 01/01/2012 - 31/12/2015

    Abstract

    Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract.

    Onderzoeker(s)

    Onderzoeksgroep(en)