Emanuela Pasciuto hoofddocent - onderzoeksleider

Onderzoek Emanuela Pasciuto

Onderzoeksgroep

Expertise

Het Neuroimmunology lab bestudeert de complexe interacties tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Immuunafhankelijke processen zijn betrokken bij ziekten waarvan voorheen werd gedacht dat het puur neurologische aandoeningen waren. Onze ambitie is om diepere kennis te verwerven van de neuro-immune interacties en ons begrip van hersenbiologie en -pathologie te vergroten. In het bijzonder kan het team de rol van T-cellen in neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve processen bestuderen, aangezien de aanwezigheid en potentiële functie van deze cellen in de gezonde hersenen nog volledig moet worden begrepen. in feite is ons tweeledige doel het onderzoeken van de bijdrage van T-cellen aan mechanismen van hersenplasticiteit en hun impact op neurodegeneratieve en neurologische ontwikkelingsstoornissen, met als missie nieuwe biomarkers en therapeutische doelen/middelen te identificeren.

Onderzoek naar de neuro-immunomodulerende rol van gastro-intestinale infecties bij ADNP-geassocieerde autisme-kenmerken. 01/01/2025 - 31/12/2028

Abstract

Autismespectrumstoornissen (ASD) komen voor bij ongeveer 1% van de menselijke bevolking en vertonen een brede waaier aan symptomen, waaronder beperkingen in sociale communicatie, verminderde intellectuele capaciteiten en angstig en repetitief gedrag. Tot op heden is ADNP een van de meest voorkomende genen geassocieerd met ASD (~0,2% van alle ASD-gevallen). Verkorte ADNP-eiwit mutanten veroorzaken een autosomaal dominante autismespectrumstoornis, bekend als het Helsmoortel-Van der Aa syndroom (HVDAS), met sterk variabele klinische kenmerken zoals intellectuele beperking, dysmorfische gelaatstrekken, angstig gedrag en afwijkingen in meerdere orgaansystemen. Bovendien kampen HVDAS patiënten dikwijls met bijkomende aandoeningen, waaronder een verhoogde gevoeligheid voor ontstekingen of gastro-intestinale klachten. Om te begrijpen hoe Adnp-verkortingen dit brede spectrum van klinische ASD-manifestaties teweegbrengen, werd een nieuw genetisch frameshift-mutatie Adnpmut muismodel ontwikkeld in het labo, waarvan de neurologische ASD-kenmerken sterk overeenkomen met waarnemingen bij HVDAS- patiënten. Op basis van preliminaire resultaten bekomen in dit Adnpmut muismodel, vermoeden we dat Adnp-truncatie-mutaties verantwoordelijk zijn voor epigenetische DNA-chromatine schade die inflammasoomreacties activeert die resulteren in hersenontsteking en toename van ASD-symptomen. Gezien de hoge prevalentie van gastro-intestinale problemen bij HVDAS-patiënten met ASD en de mogelijke rol van darm-hersen-ontstekingsreacties bij neurologische aandoeningen, verwachten we dat darmontstekingen de ernst van ASD-symptomen bij Adnpmut muizen doen toenemen. Deze hypothese zal verder worden uitgetest in Adnpmut muizen na opwekken van een darminfectie. Specifiek zullen we 1) De bijdrage van neuro-inflammatie bepalen bij ADNP-ASD-pathologie kenmerken 2) De bijdrage van Aim2-inflammasoom activatiemechanismen bepalen bij ADNP-ASD-pathologie kenmerken 3) De bijdrage van epigenetische DNA chromatine schade bepalen bij ontregeling van Aim2-inflammasoom-activatie bij ADNP-ASD-pathologieën 4) Virale en peptide-gebaseerde therapeutica evalueren om darm-hersen ontstekingreacties te verlichten en ADNP-ASD-symptomen te verbeteren. Ontrafelen hoe gastro-intestinale infecties leiden tot epigenetische DNA-schade en hersenontstekingsreacties die ASD-symptomen kunnen verergeren, zal aanzienlijk bijdragen aan het doorgronden van mogelijke oorzaken voor de sterk variabele ASD gedragskenmerken bij HVDAS-patiënten. Vanuit maatschappelijk oogpunt kan dergelijk proof-of-concept nieuwe inzichten bieden voor clinici evenals voor patiënten die zelf ASD-symptomen willen voorkomen of behandelen via therapeutische behandeling van darm-hersen-ontstekingsreacties.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Ontwikkeling van een spectrale flowcytometrieplatform om de dynamiek van microglia te onderzoeken bij neurodegeneratieve en neurodevelopmentale ziekten. 01/01/2025 - 31/12/2026

Abstract

Immuunfenotypering van microglia biedt informatie over de homeostase van de hersenen, de progressie en de ernst van ziekten. De transcriptionele heterogeniteit van microglia is uitgebreid bestudeerd met behulp van transcriptomische benaderingen tijdens de ontwikkeling en in verschillende ziektemodellen. Toch moeten de exacte microgliale subtypes die betrokken zijn bij fysiologische en pathofysiologische processen nog worden opgehelderd. Vanwege hun immunofenotypische heterogeniteit en biologische plasticiteit vereist de analyse van microgliapopulaties op enkelcellig niveau doorgaans grote panels van merkers, wat dit technisch zeer uitdagend maakt. Een van de belangrijkste resterende uitdagingen is de hoge autofluorescentie van microglia, die varieert afhankelijk van hun metabolische toestand, cellulaire stress of veroudering, en de aanwezigheid van endogene fluoroforen zoals NADH, flavinen en lipofuscinen. Autofluorescentie kan de detectie verstoren van specifieke fluorescente merkers die worden gebruikt om microgliale oppervlakte-eiwitten aan te tonen. Dit kan leiden tot problemen bij het nauwkeurig kwantificeren van microgliapopulaties en hun activatietoestanden. Een tweede probleem is het gebrek aan betrouwbare merkers voor microgliale subtypes, wat momenteel gedeeltelijk wordt aangepakt door middel van diepgaande CITE-seq-profielen. In dit project streven we ernaar om twee multi-parametrische panels (>40 parameters) te ontwikkelen om humane en murine microglia te analyseren en te sorteren met behulp van spectrale flowcytometrie, een techniek die het mogelijk maakt om panelen van 40–45 merkers toe te passen met ongekende resolutie en gevoeligheid. Wij geloven dat deze strategie bijzonder waardevol zal zijn voor het bestuderen van de activatietoestand van microglia en hun rol in neuro-inflammatie en neurodegeneratie.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar de impact van immunotherapie op basis van regulatoire T-cellen in een model van het Helsmoortel-van der Aa-syndroom 01/01/2025 - 31/12/2026

Abstract

Verlies-functie mutaties in het ADNP-gen zijn gekoppeld aan het Helsmoortel-Van der Aa Syndroom (HMVDAS), een complexe neurologische aandoening die gekenmerkt wordt door autisme en een verstandelijke beperking. Adnp-mutante muizen vertonen een belangrijk kenmerk van ASS, waaronder leerproblemen, toegenomen angst en repetitief gedrag. ADNP is betrokken bij hersenontwikkeling, neuroprotectie en modulatie van het immuunsysteem. Ondanks een duidelijk verband tussen ADNP en het immuunsysteem, is de exacte rol van ADNP in immuuncellen tot op heden onbekend en negeren we de bijdrage van het immuunsysteem aan de progressie of ernst van HMDAS. Wij zijn van mening dat bij HMVDAS een gebrekkige functie van regulatoire T-cellen (een subgroep van T-cellen) de pathologie verergert, en dat expansie van regulatoire T-cellen de ziekteprogressie zou kunnen bevorderen. Om onze hypothese te testen, zullen we eerst een diepgaande karakterisering uitvoeren van de moleculaire en cellulaire signatuur die T-cellen in de mutante muizen en in bloedmonsters van patiënten verkrijgen. Vervolgens zullen we een op maat gemaakte gentherapie-aanpak gebruiken om specifiek regulatoire T-cellen in de hersenen te vergroten en het effect op het gedrag van de Adnp-gemuteerde muizen te evalueren. Tot slot zou dit project ons in staat stellen de immuunveranderingen die gepaard gaan met ADNP-deficiëntie beter te begrijpen. Dit kan aanwijzingen geven over pathologische processen en biologische markers identificeren die vroege diagnose en behandeling van ASS mogelijk maken. Daarnaast zullen we de effectiviteit van Treg-gebaseerde immunotherapie aantonen bij het verbeteren van cognitieve en gedragsmatige tekorten bij de Adnp-gemuteerde muizen en gerelateerde ontwikkelingsstoornissen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Het identificeren van nieuwe therapeutische doelwitten door het begrijpen van het immuunlandschap van de kwetsbare hersenen bij de ziekte van Alzheimer. 01/11/2024 - 31/10/2026

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening met een groeiende prevalentie. Ondanks uitgebreid onderzoek blijven fundamentele vragen over de oorsprong ervan bestaan. Recente inzichten benadrukten de rol van inflammatie, zowel perifeer als centraal, wat de opvatting over het immuunprivilege van de hersenen uitdaagt. Nu is het geweten dat immuuncellen een belangrijke rol spelen in gezonde en zieke hersenen, daarom oogt mijn project op het beter begrijpen van het hersen-immuunlandschap in de ziekte van Alzheimer om zo immuunmodulerende therapieën te ontwikkelen. Preliminare single-cell sequencing analyse toont een interessant activatiepatroon in microglia en een verhoogd aantal T-cellen. Mijn doel is om deze microglia en/of T-cellen in een Alzheimer muismodel moduleren, zodat ze terug naar basale levels gebracht kunnen worden, waarna ik het effect op Alzheimer pathologie zal bestuderen. Tevens onderzoek ik het schedelbeenmerg als bron van T-cellen voor de hersenen. In conclusie, beoogt dit onderzoek nieuwe therapeutische doelen te identificeren die huidige behandelingen voor de ziekte van Alzheimer kunnen complementeren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar de rol van T-cellen in het ADNP-deficiëntiemodel van syndromaal autisme. 01/01/2024 - 31/12/2027

Abstract

Verliesfunctiemutaties in het ADNP-gen (Activity-dependent neuroprotective protein) zijn in verband gebracht met het Helsmoortel-Van der Aa-syndroom, een complexe neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door autisme en verstandelijke beperking. De Adnp-mutantmuizen recapituleren belangrijke kenmerken van autismespectrumstoornissen, waaronder leerstoornissen, toegenomen angst en repetitief gedrag. ADNP is betrokken bij hersenontwikkeling en neuroprotectie en vertoont immunomodulerende effecten. ADNP komt tot expressie in cellen van het immuunsysteem . Studies bij Multiple Sclerose hebben ADNP-deficiëntie in verband gebracht met een verminderde regulerende T-celfunctie, een immunomodulerende subset van T-cellen. Een beter begrip van de immuunveranderingen geassocieerd met ADNP deficiëntie kan aanwijzingen opleveren voor pathologische processen en het mogelijk maken biologische markers te identificeren die vroege diagnose en behandeling van ASD mogelijk maken. In dit project zullen we de rol van ADNP in de Tcelfunctie onderzoeken, daartoe zullen we een diepgaande karakterisering uitvoeren van de moleculaire signatuur die T-cellen en celpopulaties in de mutante muizen verwerven. We veronderstellen dat in Adpn muizen de gebrekkige functie van regulatoire T-cellen de pathologie verergert. We zullen een op maat gemaakte gentherapie gebruiken om specifiek de regulatoire Tcellen in de hersenen uit te breiden en het effect op het gedrag van de Adpn-mutant muizen te evalueren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Onderzoek naar de rol van T-cellen in het ADNP-deficiëntiemodel van syndromaal autisme. 01/01/2024 - 31/12/2027

Abstract

Verliesfunctiemutaties in het ADNP-gen (Activity-dependent neuroprotective protein) zijn in verband gebracht met het Helsmoortel-Van der Aa-syndroom, een complexe neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door autisme en verstandelijke beperking. De Adnp-mutantmuizen recapituleren belangrijke kenmerken van autismespectrumstoornissen, waaronder leerstoornissen, toegenomen angst en repetitief gedrag. ADNP is betrokken bij hersenontwikkeling en neuroprotectie en vertoont immunomodulerende effecten. ADNP komt tot expressie in cellen van het immuunsysteem . Studies bij Multiple Sclerose hebben ADNP-deficiëntie in verband gebracht met een verminderde regulerende T-celfunctie, een immunomodulerende subset van T-cellen. Een beter begrip van de immuunveranderingen geassocieerd met ADNP deficiëntie kan aanwijzingen opleveren voor pathologische processen en het mogelijk maken biologische markers te identificeren die vroege diagnose en behandeling van ASD mogelijk maken. In dit project zullen we de rol van ADNP in de T-celfunctie onderzoeken, daartoe zullen we een diepgaande karakterisering uitvoeren van de moleculaire signatuur die T-cellen en celpopulaties in de mutante muizen verwerven. We veronderstellen dat in Adpn muizen de gebrekkige functie van regulatoire T-cellen de pathologie verergert. We zullen een op maat gemaakte gentherapie gebruiken om specifiek de regulatoire T-cellen in de hersenen uit te breiden en het effect op het gedrag van de Adpn-mutant muizen te evalueren.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject

Immuunmechanismen van ervaring-geïnduceerde hersenplasticiteit: de bijdrage van T-cellen. 01/01/2024 - 31/12/2027

Abstract

In de afgelopen tien jaar zijn indrukwekkende effecten van omgevingsverrijking gemeld bij een breed scala aan hersenaandoeningen, zowel bij knaagdieren als bij mensen. Een verrijkte omgeving (EE) in experimenteel onderzoek is een aanpassing van de standaard behuizingsomstandigheden die dieren voorziet van verhoogde niveaus van multisensorische stimulatie, fysieke activiteit en sociale interacties. Langdurige huisvesting in EE bevordert de neuronale functie, verbetert leren en geheugen en vermindert stress en ontstekingsreacties. Naast de neurologische effecten heeft EE een modulerend effect op de immuunrespons. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de interactie tussen externe stimulaties en de neuro-immuun as zijn nog niet begrepen. Dit project zal ons niet alleen in staat stellen mechanistisch te ontcijferen hoe ervaring de interacties tussen de neuronen en het immuunsysteem bij knaagdieren beïnvloedt, maar zal ook de mogelijkheid geven om nieuwe doelen te identificeren voor de ontwikkeling van medicijnen die de gunstige effecten van cognitieve therapie bij mensen kunnen nabootsen en/of versterken.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

  • Onderzoeksproject