Onderzoek Jonathan Baets

Abstract

Spectrins zijn een integraal onderdeel van het submembraane cytoskelet en bieden zowel mechanische ondersteuning als een organisatiecentrum voor andere eiwitten in metazoïsche cellen. Het belang van spectrins voor de gezondheid van neuronen wordt aangetoond door hun associatie met een breed scala aan neurologische aandoeningen bij mensen (spectrinopathieën). Momenteel worden meer dan veertig mutaties in het gen dat codeert voor niet-erytroïde α-spectrine (SPTAN1) geassocieerd met ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën, erfelijke motorische neuropathie (HMN), spastische paraplegie (HSP) en ataxie. De onderliggende pathomechanismen blijven grotendeels onbekend. In Drosophila speelt het sterk geconserveerde homoloog van α-spec een vergelijkbare rol in de ontwikkeling van het zenuwstelsel, evenals in synapsvorming, functie en onderhoud. Interessant genoeg kunnen synaptische defecten geassocieerd met verlies van α-spec worden onderdrukt door herpositionering van neurale mitochondriën. Omgekeerd redden verhoogde niveaus van α-spec een reeks neuronale fenotypen die zijn gekoppeld aan actine-afhankelijke mitochondriale disfunctie in een Drosophila-model voor α-synucleïneurodegeneratie. Deze bevindingen suggereren dat het aanpassen van de niveaus van α-spec in neuronen mogelijk een belangrijke en onderbelichte invloed heeft op het afstemmen van mitochondriale dynamiek en het behoud van neuronale gezondheid. Daarom is het doel van mijn MSCA-voorstel om onze kennis te verdiepen over hoe het neuronale actine- en spectrinecytoskelet mitochondriën reguleert en om mitochondriale disfunctie te beoordelen als basis voor α-spectrinopathieën, met een gecombineerd gebruik van Drosophila als modelorganisme en menselijke iPSC-afgeleide neuronen als platform om de bevindingen te vertalen naar menselijke neuronale gezondheid en ziekte. Mijn project zal inzicht verschaffen in of spectrine-geassocieerde mitochondriale disfunctie een gedeeld of specifiek kenmerk is van spectrine-mutanten geassocieerd met HMN, HSP en ataxie. Ik zal deze bevindingen gebruiken om een farmacologische behandeling op maat te maken voor de neuronale cellulaire modellen van α-spectrinopathieën en een therapeutische strategie ontwikkelen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan
• Mandaathouder: Ermanoska Biljana

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Werkingsbudget ter ondersteuning van de werking van het IBB en de aan de UAntwerpen verbonden onderzoekers die geaffilieerd zijn of samenwerken met het IBB, te gebruiken om wetenschappelijke activiteiten te ontwikkelen

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

"Next generation sequencing" heeft talrijke causale genen voor Mendeliaanse ziekten opgeleverd maar vaak zonder volledig inzicht in de onderliggende cellulaire functies. Bovendien blijven veel patiënten met een zeldzame neurogenetische aandoening nog zonder genetische diagnose. SPTAN1 (?-II- spectrine) een majeur cystoskeletaal eiwit, is hiervan een goed voorbeeld, met grote fenotypische heterogeniteit en weinig kennis over de cellulaire biologie. Varianten in SPTAN1 waren eerst geassocieerd met epilepsie en verstandelijke handicap, onze onderzoekgroep ontdekte recent ook de link met erfelijke motore neuropathie, ataxie en spasmodische paraplegie. ?-II- spectrine is de centrale component van het spectrine-complex en komt breed tot expressie, hoe mutaties precies neurologische ziekten veroorzaken is slecht begrepen. We zullen zowel corticale als motorische neuronen maken van patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen van drie STPAN1 mutaties die de diverse ziektecategorieën vertegenwoordigen. Cytoskeletale afwijkingen in deze neuronen zullen bestudeerd worden door middel van super-resolutie microscopie, studies van axonaal transport en elektrofysiologie. Met transcriptoom analyse op deze neuronen brengen we het interactie-netwerk van het spectrine complex in kaart. Hieruit zullen we nieuwe functionele kandidaatgenen genereren die worden terugvertaald naar grote genetische datasets van patiënten met diagnostisch onopgeloste neurogenetische aandoeningen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Sporadische 'Inclusion Body' Myositis (sIBM) is de meest voorkomende myopathie boven de leeftijd van 50 jaar en wordt beschouwd als een verworven aandoening. De exacte verstrengeling van mogelijk mechanismen in sIBM-pathogenese blijft onzeker op dit moment, zoals duidelijk wordt geïllustreerd door de dubbele inflammatoire-degeneratieve pathologie in de aangetaste spier. Door het gebrek aan effectieve therapie vertonen patiënten een gestage achteruitgang van spierkracht wat resulteert in verlies van het zelfstandig stappen en ultiem ook in een verminderde levensverwachting door slikproblemen en ademhalingscomplicaties. De onzekerheid aangaande de cruciale pathomechanismen bemoeilijkt het ontwerpen van betrouwbare experimentele celmodellen of diermodellen en dit benadrukt meteen de relevantie van betrouwbare experimenten op basis van humaan ziekteweefsel. Op basis van de beschikbaarheid van spierweefsel van sIBM patiënten (zoals dat bekomen wordt via diagnostische spierbiopten) konden we een unieke hoge resolutie proteoom dataset tot stand brengen bestaande uit 28 sIBM patiënten en 28 controle individuen. Deze dataset leverde unieke inzichten op in het proteoom-landschap van sIBM en kon de cruciale elementen van de sIBM pathomechanismen vatten en op hetzelfde moment sterke signaturen in het licht stellen die duiden op selectief falen van myogenese. We identificeerden KDM5A als een cruciale stroomopwaartse factor in het ontstaan van de sIBM pathologie, namelijk door de verbinding te maken tussen DNA-damage respons, regulatie van celcyclus en de differentiatie en energie homeostase in sIBM skeletspier. De centrale doelstelling van dit project is om bijkomende functioneel bewijs te vinden dat een opregulatie van KDM5A, een histon-demethylase, betrokken is in de sIBM pathomechanismen en in het bijzonder in het falen van spier-regeneratie. Ultiem is het doel om naar een therapie voor sIBM te werken vermits dit momenteel nog steeds een invaliderende en onbehandelbare aandoening blijft. Eerst en vooral zullen we KDM5A expressie en activiteit bestuderen in geïmmortaliseerde myoblast cellijnen met geïnduceerde sIBM pathologie waarna het effect van KDM5A inhibitie zal worden onderzocht. Ten tweede zullen we het effect van KDM5A overexpressie onderzoeken in geïmmortaliseerde humane myoblasten van gezonde controle individuen. Ten slotte zullen we geïmmortaliseerde patiënt-myoblasten uit spier en uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) onderzoeken alsook het effect van KDM5A inhibitie in deze cellen. Dit project kan een majeure impact hebben op het sIBM-onderzoeksgebied door: 1) nieuwe mechanistische inzichten te beschrijven op basis van een alternatief in vitro model dat niet louter gericht op één van de twee basishypothesen in sIBM; 2) nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen en uit te testen voor sIBM. Bovendien stellen we tot doel om de sIBM patiënt-afgeleide geïmmortaliseerde myoblast cellijn te ontwikkelen alsook de eerste uit iPSC gedifferentieerde myotuben die later kunnen dienen als nieuwe instrument voor nieuwe in vitro pathomechanistische en therapeutische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan
• Mandaathouder: de Vries Geert

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Next Generation Sequencing (NGS) technologieën hebben een reeks genen causaal voor Mendeliaanse ziekten opgeleverd, maar vaak zonder evidente cellulaire functie in relatie tot het fenotype. Tegenovergesteld blijven er veel patiënten met een zeldzame ziekte, die vaak lijden aan neuropathieën, zonder genetische diagnose. SPTAN1 (?-II- spectrine) is hiervan een uitstekend voorbeeld, met een bijzonder hoge fenotypische heterogeniteit terwijl weinig gekend is over de moleculaire biologie van het spectrine complex. Hoewel varianten in SPTAN1 vroeger enkel geassocieerd waren met epilepsie en verstandelijke handicap, heeft onze onderzoeksgroep recent varianten in SPTAN1 leidend tot erfelijke motor neuropathie gepubliceerd. Additionele niet-gepubliceerde data toont ook associaties aan tussen SPTAN1 en zowel ataxie als hereditaire spastische paraplegie. Met als doel het verklaren van de fenotypische heterogeniteit in SPTAN1- geassocieerde ziekten, zal ik een databank cureren die alle fenotypische en genotypische informatie geassocieerd met SPTAN1 bevat. Optimaal gebruikmakend van deze databank, zal ik 'machine learning' technieken gebruiken om te komen tot zorgvuldig geselecteerde patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen. Deze experimenten zullen de differentiële effecten tussen varianten in SPTAN1 en hun geassocieerde fenotypes blootleggen alsook nieuwe kandidaat genen voor gelijkaardige ziektebeelden en inzichten in de patho-biologie van het spectrine complex verschaffen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Teneinde de grenzen van de gepersonaliseerde geneeskunde te verleggen, maakt IMARK maximaal gebruik van de stevige aan de Universiteit Antwerpen verankerde expertise op het gebied van biomedische beeldvorming. Door moleculaire en structurele patronen in ruimte en tijd in kaart te brengen, wil IMARK sneller nieuwe biomerkers identificeren en ontwikkelen. Daartoe hebben zich in het consortium een aantal onderzoeksgroepen verenigd met complementaire kennis en apparatuur die alle aspecten van op beeldvorming gebaseerd fundamenteel onderzoek, preklinische validering en klinische evaluatie bestrijken. IMARK beschikt over moderne infrastructuur voor elektronen- en lichtmicroscopie, massaspectrometrie beeldvorming, MRI, CT, PET en SPECT. Daarnaast ontwikkelen de IMARK-partners correlatieve beeldvormende methoden ter dataverrijking en werken ze aan op maat gemaakte beeldanalyse-protocollen/oplossingen waarmee krachtige, kwalitatieve uitlezingen verkregen worden. Dankzij deze unieke bundeling van technologie en expertise is IMARK de ideale, bevoorrechte partner voor samenwerking tussen de particuliere en publieke sector en beschikt het over een strategisch voordeel om zijn reeds substantiële IP-portfolio nog verder uit te breiden. De belangrijkste toepassingsgebieden van het consortium zijn neurowetenschappen en oncologie. Vermits de IMARK-partners samenwerken of geaffilieerd zijn met het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en het Universitair Psychiatrisch Centrum Duffel, is er rechtstreeks toegang tot patiëntengegevens/-stalen en zijn er volop mogelijkheden voor translationeel onderzoek.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Baggerman Geert
• Co-promotor: Bogers John-Paul
• Co-promotor: Keliris Georgios A.
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Mertens Inge
• Co-promotor: Morrens Manuel
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Verhaeghe Jeroen
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Mandaathouder: Lanens Dirk
• Mandaathouder: Prasad Aparna

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor celbiologie en histologie

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Next Generation Sequencing (NGS) technologieën hebben een reeks genen causaal voor Mendeliaanse ziekten opgeleverd, maar vaak zonder evidente cellulaire functie in relatie tot het fenotype. Tegenovergesteld blijven er veel patiënten met een zeldzame ziekte, die vaak lijden aan neuropathieën, zonder genetische diagnose. SPTAN1 (?-II-spectrine) is hiervan een uitstekend voorbeeld, met een bijzonder hoge fenotypische heterogeniteit terwijl weinig gekend is over de moleculaire biologie van het spectrine complex. Hoewel varianten in SPTAN1 vroeger enkel geassocieerd waren met epilepsie en verstandelijke handicap, heeft onze onderzoeksgroep recent varianten in SPTAN1 leidend tot erfelijke motor neuropathie gepubliceerd. Additionele niet-gepubliceerde data toont ook associaties aan tussen SPTAN1 en zowel ataxie als hereditaire spastische paraplegie. Met als doel het verklaren van de fenotypische heterogeniteit in SPTAN1-geassocieerde ziekten, zal ik een databank cureren die alle fenotypische en genotypische informatie geassocieerd met SPTAN1 bevat. Optimaal gebruikmakend van deze databank, zal ik 'machine learning' technieken gebruiken om te komen tot zorgvuldig geselecteerde patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen. Deze experimenten zullen de differentiële effecten tussen varianten in SPTAN1 en hun geassocieerde fenotypes blootleggen alsook nieuwe kandidaat genen voor gelijkaardige ziektebeelden en inzichten in de patho-biologie van het spectrine complex verschaffen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Mandaathouder: Van de Vondel Liedewei

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuromusculaire ziekten (NMZ) zijn diverse meestal erfelijke enchronisch invaliderende aandoeningen met een enormmaatschappelijk impact. We bestuderen Hereditaire motorNeuropathieën (HMN) en Idiopathische Myopathieën (IM). De nodenbestaan uit gebrek aan genetische oorzaken, inzichten in ziektemechanismenen therapie. Ten eerste zullen we nieuwe genetischoorzaken van HMN/IM vinden door geavanceerde genetische studiesin cohorten binnen internationale consortia. Hiermee kunnen we zeerzeldzame oorzaken en onconventionele mutatie-mechanismenvinden. Ten tweede zullen we op basis van onze recente identificatievan α-spectrine mutaties in HMN het spectrum van de neurospectrinopathieënbestuderen. We maken gebruik van geavanceerdemachine-learning technieken op een databank van gekende ennieuwe mutaties. Hiermee zullen we modelsystemen selecteren opbasis van patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen.Hiermee onderzoeken we de functie van het spectrine cytoskelet inhet zenuwstelsel. Ten derde zullen we nieuwe therapieën ontwerpenvoor IM, de belangrijkste hiervan in sporadische Inclusion BodyMyositis (sIBM). Door middel van hoge-resolutie proteomics hebbenwe een belangrijke regulator gevonden die falen van spierregeneratieinduceert namelijk KDM5A, een histone demethylase. We zullen hettherapeutisch potentieel van KDM5A-inhibitie preklinisch valideren incellulaire modellen (pat. pend.) en hierbij ook strategische partners inde industrie betrekken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan
• Mandaathouder: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuropathologie is een interdisciplinair onderzoeksveld waarbij beeldvorming en beeldgestuurde interventies onmisbaar geworden zijn. De snelle groei van diepgravende onderzoekstechnologieën en de verschillende schalen waarop deze werken, hebben echter geleid tot een knelpunt op het niveau van integratie, enerzijds van de verschillende beeld datasets onderling, en anderzijds van de multimodale beeldinformatie met omics-afgeleide en klinische gegevensbanken. Om te voldoen aan de groeiende nood voor holistische interpretatie van multischaal- (molecule, cel, organ(oid), organisme) en meerlagige (beeldvorming, omica, chemo-fysisch) informatie over de (dys)functie van het centraal en perifeer zenuwstelsel, stellen we μNEURO voor, een consortium dat bestaat uit 8 gevestigde teams met complementaire expertise in neurologie, biomedische en microscopische beeldvorming, elektrofysiologie, functionele genetica and geavanceerde data analyse. Het doel van μNEURO is om neuropathologisch onderzoek te stimuleren en nieuwe pathogene mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij neuro-ontwikkelings- and -degeneratieve aandoeningen (bvb., Alzheimer's ziekte, epilepsie, Charcot-Marie-Tooth) en dit op een cel-tot-organisme brede schaal. Het verwerken van grote spatiotemporele beeld data en de cross-correlatie van multimodale beelden met gerichte verstoringen staat centraal. Bovendien zal de inclusie van (pre) klinische teams de vertaling naar een klinische setting versnellen en toelaten klinische gevallen te doorgronden met behulp van dier- en cellulaire modellen. Als kenniscentrum voor neuro-georiënteerde beeldomica bevordert μNEURO vooruitgang voor de universiteit en de gemeenschap, waaronder i) nieuwe inzichten in moleculaire pathways van aandoeningen van het zenuwstelsel; ii) nieuwe hulpmiddelen en modellen die uitgebreide experimenten en integrale analyse mogelijk maken; iii) verbeterde translationele pipeline voor ontwikkelen en validatie van nieuwe diagnostische biomarkers en therapeutische chemische samenstellingen; iv) verbeterde zichtbaarheid, samenwerking en internationaal gewicht en concurrentievoordeel voor grote multi-partner onderzoeksprojecten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Sijbers Jan
• Co-promotor: Baets Jonathan
• Co-promotor: Cras Patrick
• Co-promotor: De Vos Winnok
• Co-promotor: Giugliano Michele
• Co-promotor: Kumar-Singh Samir
• Co-promotor: Staelens Steven
• Co-promotor: Stroobants Sigrid
• Co-promotor: Timmerman Vincent
• Co-promotor: Timmermans Jean-Pierre
• Co-promotor: Verhoye Marleen
• Co-promotor: Weckhuysen Sarah

Onderzoeksgroep(en)

• Visielab

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Sporadische 'Inclusion Body' Myositis (sIBM) is de meest voorkomende myopathie boven de leeftijd van 50 jaar en wordt beschouwd als een verworven aandoening. De exacte verstrengeling van mogelijk mechanismen in sIBM-pathogenese blijft onzeker op dit moment, zoals duidelijk wordt geïllustreerd door de dubbele inflammatoire-degeneratieve pathologie in de aangetaste spier. Door het gebrek aan effectieve therapie vertonen patiënten een gestage achteruitgang van spierkracht wat resulteert in verlies van het zelfstandig stappen en ultiem ook in een verminderde levensverwachting door slikproblemen en ademhalingscomplicaties. De onzekerheid aangaande de cruciale pathomechanismen bemoeilijkt het ontwerpen van betrouwbare experimentele celmodellen of diermodellen en dit benadrukt meteen de relevantie van betrouwbare experimenten op basis van humaan ziekteweefsel. Op basis van de beschikbaarheid van spierweefsel van sIBM patiënten (zoals dat bekomen wordt via diagnostische spierbiopten) konden we een unieke hoge resolutie proteoom dataset tot stand brengen bestaande uit 28 sIBM patiënten en 28 controle individuen. Deze dataset leverde unieke inzichten op in het proteoom-landschap van sIBM en kon de cruciale elementen van de sIBM pathomechanismen vatten en op hetzelfde moment sterke signaturen in het licht stellen die duiden op selectief falen van myogenese. We identificeerden KDM5A als een cruciale stroomopwaartse factor in het ontstaan van de sIBM pathologie, namelijk door de verbinding te maken tussen DNA-damage respons, regulatie van celcyclus en de differentiatie en energie homeostase in sIBM skeletspier. De centrale doelstelling van dit project is om bijkomende functioneel bewijs te vinden dat een opregulatie van KDM5A, een histon-demethylase, betrokken is in de sIBM pathomechanismen en in het bijzonder in het falen van spier-regeneratie. Ultiem is het doel om naar een therapie voor sIBM te werken vermits dit momenteel nog steeds een invaliderende en onbehandelbare aandoening blijft. Eerst en vooral zullen we KDM5A expressie en activiteit bestuderen in geïmmortaliseerde myoblast cellijnen met geïnduceerde sIBM pathologie waarna het effect van KDM5A inhibitie zal worden onderzocht. Ten tweede zullen we het effect van KDM5A overexpressie onderzoeken in geïmmortaliseerde humane myoblasten van gezonde controle individuen. Ten slotte zullen we geïmmortaliseerde patiënt-myoblasten uit spier en uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) onderzoeken alsook het effect van KDM5A inhibitie in deze cellen. Dit project kan een majeure impact hebben op het sIBM-onderzoeksgebied door: 1) nieuwe mechanistische inzichten te beschrijven op basis van een alternatief in vitro model dat niet louter gericht op één van de twee basishypothesen in sIBM; 2) nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen en uit te testen voor sIBM. Bovendien stellen we tot doel om de sIBM patiënt-afgeleide geïmmortaliseerde myoblast cellijn te ontwikkelen alsook de eerste uit iPSC gedifferentieerde myotuben die later kunnen dienen als nieuwe instrument voor nieuwe in vitro pathomechanistische en therapeutische studies.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

SPTAN1 (α-II-spectrine) is het enige α-spectrine dat voorkomt in het zenuwstelsel en speelt hier een onmisbare rol in de ontwikkeling en homeostase van het centrale en perifere zenuwstelsel. Het spectrum van ziekten gelinkt aan SPTAN1 mutaties is opvallend breder dan momenteel gekend voor vele andere genen. Hoewel we voorheen dachten dat mutaties in SPTAN1 enkel fenotypes met epilepsie en mentale retardatie veroorzaakten, publiceerden wij onlangs een studie die aantoont dat mutaties in SPTAN1 ook oorzaakelijk kunnen zijn voor hereditaire motore neuropathieën (HMN). Inmiddels is er preliminair bewijs dat mutaties in SPTAN1 een nog breder spectrum aan ziektebeelden kunnen veroorzaken, inclusief cerebellaire ataxie, hereditaire spastische paraplegie (HSP) alsook myopathie. De associatie van SPTAN1 met zo veel verschillende neurologische en (neuro)musculaire ziekten onderstreept het brede en kritische belang van α-II-spectrine in het zenuwstelsel. In dit project zullen we deze nieuwe associatie tussen SPTAN1 mutaties in ataxie phenotypes verder bestuderen: door (1) het specifiek bestuderen van 1 recurrente SPTAN1 variant bij ataxie families; (2) bijkomende pathogene SPTAN1 mutaties te identificeren door middel van een multiplex PCR screeningstechniek en; (3) het bepalen van onder andere mRNA en eiwit expressie in patienten cellen. Zodoende heeft dit project als doel om ataxie als nieuw SPTAN1 gerelateerd phenotype te bevestigen, alsook om fundamentele cellulaire karakteristieken van causale ataxie SPTAN1 mutaties te onderzoeken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ontrafelen van genotype-fenotype correlaties bij ziekten geassocieerd met SPTAN1 SPTAN1 (alfa-II-spectrine) speelt een essentiële rol bij neuronale ontwikkeling en homeostase, aangezien het het enige alfa-spectrine-subtype is dat aanwezig is in het zenuwstelsel. Mutaties in SPTAN1 werden aanvankelijk geassocieerd met een spectrum van epilepsiefenotypes. Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat een grote verscheidenheid aan neurologische fenotypes, waaronder erfelijke motorische neuropathieën, erfelijke spastische paraplegie en mogelijk ataxie, kunnen worden toegeschreven aan mutaties in SPTAN1. Momenteel is er geen duidelijk idee van het onderliggende pathogenetische mechanisme van elk van de fenotypes of van het bestaan ​​van andere betrokken modificatoren die deze klinische heterogeniteit beïnvloeden. Als zodanig heeft dit project tot doel een groot aantal patiënten te verzamelen met SPTAN1-mutaties en verschillende fenotypes om de algemene en specifieke mechanismen van ziekten geassocieerd met SPTAN1 te ontrafelen. Meer specifiek zal een nieuwe analyse worden uitgevoerd van de WES / WGS-gegevens die beschikbaar zijn in het kader van internationale samenwerkingen om te komen tot een representatieve en uniforme SPTAN1-catalogus. Uiteindelijk zullen van de patiënt afgeleide iPSC-cellijnen worden gegenereerd in de hoop de complexe mechanismen die ten grondslag liggen aan fenotypische heterogeniteit bloot te leggen. De bioinformatische, statistische en histologische analyse van de SPTAN1-catalogus zal een beter begrip van de verschillende genotype-fenotype-correlaties mogelijk maken, wat erg nuttig zal zijn bij het bepalen van de mutaties die het best gemodelleerd kunnen worden in iPSC-cellijnen die afkomstig zijn van de patiënt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Next Generation Sequencing (NGS) technologieën hebben een reeks genen causaal voor Mendeliaanse ziekten opgeleverd, maar vaak zonder evidente cellulaire functie in relatie tot het fenotype. Tegenovergesteld blijven er veel patiënten met een zeldzame ziekte, die vaak lijden aan neuropathieën, zonder genetische diagnose. SPTAN1 (?-II- spectrine) is hiervan een uitstekend voorbeeld, met een bijzonder hoge fenotypische heterogeniteit terwijl weinig gekend is over de moleculaire biologie van het spectrine complex. Hoewel varianten in SPTAN1 vroeger enkel geassocieerd waren met epilepsie en verstandelijke handicap, heeft onze onderzoeksgroep recent varianten in SPTAN1 leidend tot erfelijke motor neuropathie gepubliceerd. Additionele niet-gepubliceerde data toont ook associaties aan tussen SPTAN1 en zowel ataxie als hereditaire spastische paraplegie. Met als doel het verklaren van de fenotypische heterogeniteit in SPTAN1- geassocieerde ziekten, zal ik een databank cureren die alle fenotypische en genotypische informatie geassocieerd met SPTAN1 bevat. Optimaal gebruikmakend van deze databank, zal ik 'machine learning' technieken gebruiken om te komen tot zorgvuldig geselecteerde patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen. Deze experimenten zullen de differentiële effecten tussen varianten in SPTAN1 en hun geassocieerde fenotypes blootleggen alsook nieuwe kandidaat genen voor gelijkaardige ziektebeelden en inzichten in de patho-biologie van het spectrine complex verschaffen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Sporadische inclusion body myositis is de meest courante myopathie in oudere volwassenen. Het is een ernstige progressieve aandoeningen en er bestaat geen therapie. Histopathologisch kenmerkt de ziekte zich door degeneratieve en inflammatoire kenmerken. Vermits sIBM niet reageert op klassieke immunosuppressiva gaat men er van uit dat andere mechanismen spelen. We maken in dit project gebruik van de beschikbaarheid van "ziekte-weefsel" namelijk spierbiopten die bij deze patiënten om diagnostische redenen genomen worden. We verrichtten op een totaal van 61 spierbiopten van sIBM patiënten en gematchte controles hoge-resolutie proteomics waarmee we drie cruciale "signaturen" vonden bij patiënten die cruciaal zouden kunnen zijn in de pathofysiologie. Deze zijn betrokken in cel-groei, DNA damage respons en inflammatie controle. In dit project zal gebruik gemaakt worden van eiwit-expressie studies en experimenten in myoblast-cellijnen om de sIBM in vitro na te bootsen en zodoende de ziektemechanismen te ontrafelen, biomarkers te identificeren en ultiem ook bij te dragen aan het ontwerp van behandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Primaire spierdegeneratie bij sporadische Inclusion-Body Myositis: een systematische proteoom-transcriptoom benadering om de onderliggende mechanismen van aberrante proteïne-expressie te identificeren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Erfelijke Perifere Neuropathieën (EPN) vormen een grote en diverse groep van aandoeningen die lengte-afhankelijke neurodegeneratie veroorzaken in de axonen van het perifere zenuwstelsel (PZS). Zoals vele neuromusculaire aandoeningen zijn EPN chronisch invaliderende en in sommige gevallen levensbedreigende aandoeningen die een enorme "ziekte-last" vertegenwoordigen voor patiënten en de samenleving. Met een prevalentie van 1 per 2500 individuen delen EPN de uitdagingen die kenschetsend zijn voor de meeste andere 'zeldzame ziekten' namelijk belangrijke vertraging in diagnose door het gebrek aan betrouwbare diagnostische instrumenten; het gebrek aan gespecialiseerde centra en standaarden voor optimale patiëntenzorg; gebrek aan fundamentele inzichten in de ziektemechanismen en de afwezigheid van van effectieve therapieën. Voor drie types van EPN (zuiver motorische vormen, zuiver sensorische vormen en congenitale vormen) is de 'ontbrekende erfelijkheid' tot wel 70%. In dit project starten we van het biobanken van patiënten met de hierboven vermelde onder-bestudeerde EPN types en we zullen systematisch de fenotypische kenmerken in kaart brengen. In parallel zullen we grootschalige genetische studies opzetten bij middel van volgende-generatie sequencing technieken in deze patiënten cohortes. Zodoende zullen we het hiaat in onze kennis van de genetische grondslag van PZS-ziekten aanzienlijk kleiner maken. Dit zal uiteraard diagnosestelling bij patiënten verbeteren maar zal tegelijkertijd onze inzichten verruimen in de cruciale mechanismen die axonale degeneratie in het PZS drijven. Ten derde zullen we de opvallende variabiliteit in EPN ziekte-ernst bestuderen door middel van gedetailleerde genotype-fenotype correlaties. Uiteindelijk zal dit werk toekomstige studies faciliteren die enerzijds betrouwbare ziekte biomerkers zullen ontwerpen voor het meten van ziekte ernst en anderzijds het identificeren van nieuwe doelwitten voor therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan
• Mandaathouder: Beijer Danique

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica
• Translationele Neurowetenschappen (TNW)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Erfelijke spierziekten zijn een groep van zeldzame aandoeningen gekarakteriseerd door een dysfunctie van dwarsgestreept spierweefsel. De diagnose is gebaseerd op klinische afwijkingen, resultaten van electromyografie en MRI van de spieren alsook onderzoek van spierbiopsie. Hoewel het spectrum van oorzakelijke genen voor erfelijke spierziekten al zeer uitgebreid is blijf een belangrijk deel van de patiënten zonder genetische diagnose op dit ogenblik. In dit project zullen we next-generation sequencing toepassen om de genetische architectuur van erfelijke spierziekten verder in kaar te brengen. We hebben 50 patiënten geselecteerd bij wie de genetische oorzaak van de aandoening niet is gekend. Het doel is om met deze robuuste nieuwe technieken meerdere nieuwe genetische defecten te identificeren. Op die manier hopen we om de moleculaire diagnostiek te verbeteren, ons inzicht in de ziektemechanismen te verbeteren en om finaal ook aangrijpingspunten te vinden voor toekomstige therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Neuromusculaire aandoeningen zijn een grote en diverse groep doorgaans erfelijke aandoeningen die het ruggenmerg en de kleine hersenen, de perifere zenuw, de neuromusculaire junctie en de spier treffen. Het gaat in de regel om zeldzame aandoeningen die chronisch, invaliderend en soms effectief levensbedreigend zijn. Naar schatting 5000-7000 zeldzame ziekten treffen op die manier zo'n 30 miljoen Europeanen. De gemeenschappelijke uitdagingen van deze aandoeningen zijn: belangrijke vertraging in diagnostiek door het gebrek aan betrouwbare diagnostische instrumenten; gebrek aan gespecialiseerde centra en standaarden voor optimale patiëntenzorg; gebrek aan fundamenteel in de ziektemechanismen en tot slot de nagenoeg totale afwezigheid van effectieve behandelingen. In dit project zal vooral maar niet uitsluitend gefocust worden op erfelijke aandoeningen van de perifere zenuw en de spier. Eerst en vooral zullen we een grootschalige genetische studie opzetten met als doel het verbeteren van de diagnosestelling bij patiënten en om onze inzichten in de ziektemechanismen te verbeteren. Daarnaast zullen we de opvallende variabiliteit van de ziekte-ernst bestuderen en zullen hiertoe ook verschillende weefseltypes van patiënten onderzoeken met name huid en spierbiopten. Dit zal ons helpen bij het ontwikkelen van betrouwbare ziekte biomerkers die kunnen worden gebruikt om de ernst van de ziekte te voorspellen en die ook kunnen worden aangewend om de respons op toekomstige experimentele therapieën op te volgen. Tot slot zullen deze verschillende weefsels worden aangewend om nieuwe doelwitten te markeren voor toekomstige therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Erfelijke perifere neuropatieën zijn klinisch en genetisch heterogenen aandoeningen die bij 1 op 2500 personen voorkomen. Het gemeenschappelijke kenmerk is een progressieve lengte-afhankelijke axonal degeneratie in het perifere zenuwstelsel resulterend in gangmoeilijkheden en distaal gevoelsverlies. In het huidige project focussen we op een minder gekarakteriseerde subgroep namelijk de hereditaire sensorische en autonome neuropathieën (HSAN). Deze aandoeningen zijn zeer heterogeen en de meeste patiënten hebben de dag van vandaag geen moleculaire diagnose. In dit project zullen we exoomwijde sequencing technologie toepassen op een cohorte van 20 patiënten uit 10 families met HSAN met als doel een majeure doorbraak te maken in onze kennis van de genetische oorzaken van HSAN. Zodoende kunnen we de genetische diagnose bij patiënten verbeteren, nieuw licht werpen op de onderliggende ziektemechanismen om uiteindelijk doelwitten te vinden voor toekomstige therapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Klinische, neuropathologische en moleculair genetische karakterisering van erfelijke axonale en intermediaire neuropathieën namelijk Hereditaire Motorische en Sensorische Neuropathie (HMSN II), Hereditaire Motorische Neuropathie (HMN) en Hereditaire Sensorische en Autonome Neuropathie (HSAN) met als doel het maken van gedetailleerde genotype-fenotype correlaties. Deze zijn van belang bij het opstellen van diagnostische richtlijnen en bij het oriënteren van verdere genetische en celbiologische studies naar de ziektemechanismen die spelen bij erfelijke aandoeningen van het perifere zenuwstelsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Klinische, neuropathologische en moleculair genetische karakterisering van erfelijke axonale en intermediaire neuropathieën namelijk Hereditaire Motorische en Sensorische Neuropathie (HMSN II), Hereditaire Motorische Neuropathie (HMN) en Hereditaire Sensorische en Autonome Neuropathie (HSAN) met als doel het maken van gedetailleerde genotype-fenotype correlaties. Deze zijn van belang bij het opstellen van diagnostische richtlijnen en bij het oriënteren van verdere genetische en celbiologische studies naar de ziektemechanismen die spelen bij erfelijke aandoeningen van het perifere zenuwstelsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Mandaathouder: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Klinische, neuropathologische en moleculair genetische karakterisering van erfelijke axonale en intermediaire neuropathieën namelijk Hereditaire Motorische en Sensorische Neuropathie (HMSN II), Hereditaire Motorische Neuropathie (HMN) en Hereditaire Sensorische en Autonome Neuropathie (HSAN) met als doel het maken van gedetailleerde genotype-fenotype correlaties. Deze zijn van belang bij het opstellen van diagnostische richtlijnen en bij het oriënteren van verdere genetische en celbiologische studies naar de ziektemechanismen die spelen bij erfelijke aandoeningen van het perifere zenuwstelsel.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Jonghe Peter
• Co-promotor: Claeys Kristl
• Mandaathouder: Baets Jonathan

Onderzoeksgroep(en)

• Neurogenetica

Project type(s)

• Onderzoeksproject