Onderzoek Jorrit De Waele

Abstract

Pediatrische hooggradige gliomen (pHGG) vertegenwoordigen de belangrijkste kanker gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen. Met de huidige eerstelijnstherapie, is de prognose somber met een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Er is een urgente nood aan nieuwe behandelingsopties om de overlevingskans te vergroten. Immuuntherapie wordt op heden beschouwd als een van de belangrijkste pijlers in de strijd tegen kanker en adoptieve celtherapie heeft grote successen geboekt bij pediatrische hematologische maligniteiten. De therapeutische effectiviteit, zoals bewezen bij hematologische maligniteiten, is echter voorlopig beperkt in solide tumoren vanwege een aantal specifieke uitdagingen. pHGG zijn gekend voor hun immunologisch 'koude' tumor micro-omgeving met een beperkt aantal tumor infiltrerende lymfocyten, een hoge heterogeniteit aan antigeenexpressie en zijn moeilijk bereikbaar door de bloed-hersen-barrière. Om deze obstakels te overwinnen, streven we naar de ontwikkeling van een innovatieve therapie die de locoregionale toediening van onze ontworpen celtherapie combineert met een immuunactiverende strategie. Onze hypothese is dat deze combinatietherapie de therapeutische effectiviteit van de eerstelijnstherapie tegen pHGG kan vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

De Prijzen van de Onderzoeksraad UAntwerpen worden tweejaarlijks uitge­reikt ten laste van het Bijzonder Onderzoeksfonds Universiteit Antwerpen. Zij beogen een succesvol, jong postdoctoraal onderzoek(st)er te huldigen voor een bijzondere bijdrage aan zijn/haar wetenschappelijk vakge­bied. J. De Waele is laureaat binnen de Geneeskunde en Biomedische Wetenschappen. (Prijs Vandendriessche).

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Hoofd-halskanker (HNSCC) is de zesde meest voorkomende kanker wereldwijd waarbij de meerderheid van de patiënten evolueert naar een terugkerende/metastatische HNSCC met beperkte behandelingsopties. Ondanks de hoge infiltratie van natuurlijke killer (NK)-cellen, blijft de efficiëntie van nieuw ontwikkelde adoptieve celtherapieën in klinische studies beperkt. Mijn hypothese stelt dat HNSCC-cellen immunosuppressieve metabolieten uitscheiden in de tumor micro-omgeving (TME), versterkt door de hoge graad van hypoxie, wat leidt tot het ontsnappen aan NK-cellen. Gebruikmakend van fysiologisch en geconditioneerd medium bij verschillende zuurstofgehaltes, worden waardevolle kandidaat metabolieten geïdentificeerd na karakterisering van de metabole veranderingen in de TME via gas chromatografie-massa spectrometrie en vervolgens geëvalueerd in een high-throughput screen om het effect op NK-cel cytotoxiciteit te bepalen. Intracellulaire metabole en functionele veranderingen in NK-cellen veroorzaakt door de sterkst beïnvloedende metabolieten worden geïdentificeerd samen met een fenotypische profilering. Met behulp van een orthotoop gehumaniseerd muis model wordt NK-cel functionaliteit na modificatie van de TME en cytotoxiciteit in combinatie met standaard HNSCC therapie onderzocht. Zo zullen fundamentele inzichten over de rol van hypoxie-geïnduceerde immuunsuppressieve metabolieten op NK-cellen worden verworven samen met waardevolle kennis voor adoptieve celtherapieën in ontwikkeling.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Wouters An
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: Melis Jöran

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Pediatrische hooggradige gliomen (pHGG) vertegenwoordigen de belangrijkste kanker gerelateerde doodsoorzaak bij kinderen. Met de huidige eerstelijnstherapie, is de prognose somber met een 5-jaarsoverleving van minder dan 20%. Er is een urgente nood aan nieuwe behandelingsopties om de overlevingskans te vergroten. Immuuntherapie wordt op heden beschouwd als een van de belangrijkste pijlers in de strijd tegen kanker en adoptieve celtherapie heeft grote successen geboekt bij pediatrische hematologische maligniteiten. De therapeutische effectiviteit, zoals bewezen bij hematologische maligniteiten, is echter voorlopig beperkt in solide tumoren vanwege een aantal specifieke uitdagingen. pHGG zijn gekend voor hun immunologisch 'koude' tumor micro-omgeving met een beperkt aantal tumor infiltrerende lymfocyten, een hoge heterogeniteit aan antigeenexpressie en zijn moeilijk bereikbaar door de bloed-hersen-barrière. Om deze obstakels te overwinnen, streven we naar de ontwikkeling van een innovatieve therapie die de locoregionale toediening van onze ontworpen celtherapie combineert met een immuunactiverende strategie. Onze hypothese is dat deze combinatietherapie de therapeutische effectiviteit van de eerstelijnstherapie tegen pHGG kan vergroten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas
• Mandaathouder: Vanheeswijck Liesbeth

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Ondanks dat wetenschappelijke vooruitgangen kankerbehandelingen aanzienlijk hebben verbeterd, bezwijken nog steeds veel patiënten aan de ziekte. Wereldwijd blijft kanker dan ook de op één na belangrijkste doodsoorzaak. Er is dus duidelijk een hoge nood aan nieuwe behandelopties. De doorbraak van immuuntherapie heeft het oncologisch vakgebied revolutionair veranderd, doch blijft de meerderheid van de patiënten ongevoelig aan immuuncheckpuntinhibitoren. Bewapende celtherapieën zoals chimere antigeenreceptor (CAR)-gemanipuleerde T-cellen vinden nu succes bij hematologische maligniteiten, maar komen met enkele veiligheidsproblemen. Natuurlijke killer (NK)-cellen, de lymfocytaire tegenhangers van Tcellen, worden echter steeds veelbelovender als alternatieven. Desalniettemin zijn ook NK-cellen ineffectief tegen solide tumouren, tenminste gedeeltelijk omwille door de vijandelijke tumourmicro-omgeving die de metabole en cytotoxische functies van NK-cellen belemmert. NK-cellen op dergelijke wijze manipuleren dat ze bestand zijn tegen de barre omstandigheden van de tumourmicro-omgeving kan daarom een gamechanger zijn voor hun gebruik als celtherapie tegen solide tumouren. In deze context hebben wij in NKcellen kritische metabol e aantastingen geobserveerd die gemedieerd werden door factoren in de tumourmicro-omgeving. We hebben een bruikbaar metabool doelwit ontdekt dat farmacologisch of genetisch gemanipuleerd kan worden, wat leidt tot verbeterde cellulaire gezondheid en cytotoxische functie van NK-cellen. In dit IOF-POC project streven we ernaar om onze gepatenteerde claims te valideren en uit te breiden aan de hand van meerdere modellen van solide tumouren en gaan we op zoek naar industriële partners voor verdere ontwikkeling. Uiteindelijk zou onze strategie om de fitheid van NK-cellen in de tumourmicro-omgeving te verbeteren sterk kunnen bijdragen tot de introductie van CAR-gemanipuleerde NK-celproducten voor de behandeling van solide maligniteiten. Zodoende kan dit een impact hebben op vele kankerpatiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Op RNA-gebaseerde geneesmiddelen hebben de voorbije vijf jaar een ware revolutie doorgemaakt. Zo zijn er bijvoorbeeld enkele RNA-medicaties goedgekeurd met ongeziene resultaten voor de behandeling van verschillende genetische aandoeningen zoals spinale spieratrofie. Een andere grote doorbraak werd uiteraard gezien tijdens de wereldwijde COVID-19 pandemie waarbij op RNA-gebaseerde therapieën, namelijk de mRNA vaccins, het leven hebben gered van miljoenen mensen. Helaas zijn deze RNA-therapieën nog niet doorgebroken in het domein van de oncologie, vandaar dat dit project focust op het ontwikkelen van RNA-therapieën voor de behandeling van kanker. Naast de revolutie op het gebied van op RNA-gebaseerde medicatie, hebben de immuuncheckpoint inhibitoren het veld van de kanker geneeskunde prachtig vooruit gestuwd, al is het belangrijk om hier op te merken dat slechts een beperkt deel van de patiënten hiermee kan geholpen worden. Meer specifiek ziet men dat er voor ongeveer 60% van de acht miljoen nieuwe kankerpatiënten – en deze groep omvat nagenoeg elk kind met een solide tumor – die jaarlijks gediagnosticeerd worden in Europa geen EMA- of FDA-goedgekeurde immuuntherapie voor handen is waardoor deze patiënten vaak in de kou blijven staan. Als antwoord op deze hoge medische nood zal het CanceRNA project op deze twee voorgaande doorbraken voortbouwen en RNA-therapieën gebruiken om de belangrijkste struikelblokken die in de weg staan van succesvolle immuuntherapie voor deze patiënten te omzeilen. Twee hoofddoelstellingen zijn vooropgesteld om dit te bereiken: enerzijds willen we gebruik maken van de modulatie van RNA-processing in de tumor en zijn micro-omgeving om deze toegankelijker en vatbaarder te maken immuuntherapie. Anderzijds willen we de immuunrespons versterken door de immuuncellen opnieuw op de tumor te richten te moduleren en door op die manier ook gepersonaliseerde mRNA vaccins te ontwikkelen. Dit project focust zich op twee kankertypes, i.e. acute myeloïde leukemie en uveaal melanoom. De gezamenlijke kennis van ons consortium dat bestaat uit RNA-wetenschappers, clinici en biotech-farma experten in RNA-processing, RNA-therapie ontwikkeling en aflevering, bio-informatica en immuno-oncologie zorgen samen voor een unieke kans om de nieuwe RNA-technologieën succesvol aan te wenden voor kankerbehandelingen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lion Eva
• Co-promotor: Pauwels Patrick
• Co-promotor: Siozopoulou Vasiliki
• Co-promotor: Van Audenaerde Jonas

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project website

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Borstkanker(BK)- en baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BK en BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Verder bouwend op de resultaten van onze klinische studies, zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij deze therapie om zo de behandelings- en financiële last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Prenen Hans
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Baarmoederhalskanker(BHK)patiënten, voornamelijk degene met gevorderde ziekte, hebben dringend nood aan nieuwe middelen die de overleving en levenskwaliteit verbeteren. Een veelbelovende strategie is immuuntherapie, maar de kanker heeft mechanismen ontwikkeld dat diens effecten omzeilt waardoor slechts een minderheid van de patiënten er baat bij heeft. Recent wordt de RANK(L) signaalpathway beschouwd als een danig mechanisme, gezien het vele kankers - inclusief BHK - ertoe in staat stelt de communicatie van de immuuncellen te verstoren en aldus de immuunreactie te ondermijnen. Ondersteund door onze eerste resultaten, geloven wij sterk dat het blokkeren van dit signaal de rem op het immuunsysteem kan opheffen en de gevoeligheid voor immuuntherapie kan verbeteren. Wij trachten daarom de best passende immuuntherapie voor anti-RANK(L) te onthullen om een optimale anti-tumor immuunreactie uit te lokken. Hiervoor hebben wij unieke toegang tot BHK stalen afkomstig van patiënten voor en na anti-RANKL monotherapie, die we grondig zullen onderzoeken om immuun gerelateerde veranderingen aan te tonen. Nadien zullen bijkomende laboratoriumtesten ons in staat stellen om die ene, superieure combinatiestrategie te achterhalen, dewelke we verder zullen optimaliseren in muismodellen. Tot slot zal dit project een nieuwe beeldvormingstechniek valideren om patiënten te stratificeren en de respons op deze therapie te monitoren om zo de behandelings- en economische last te minimaliseren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Dam Peter
• Co-promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Van den Wyngaert Tim
• Mandaathouder: Verhoeven Yannick

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Cellulaire kankerimmuuntherapie zit in de lift om immuuncheckpuntinhibitoren op te volgend als doorbraak in de kankerimmuuntherapie, doch toont enkel doeltreffendheid voor hematologische maligniteiten. Solide tumoren leggen immers verscheidene hindernissen op aan immuuncellen. Hun tumormicro-omgeving (TME) is een metabole woestenij die het functioneren van effector immuuncellen aantast. Centraal in deze TME staat hypoxie, wat tegenwoordig erkend wordt als barrière voor immuuntherapie door zijn effecten op zowel tumorcellen als immuuncellen. In dit project focussen we op natuurlijke killer (NK)-cellen als effector immuuncellen met groot potentieel tot adoptief celproduct omwille van zijn inherente cytolytische capaciteiten maar ook zijn veiligheids- en logistieke profielen. Desalniettemin, zelfs bewapend met chimere antigene receptoren (CAR) slagen NK-cellen er niet in hun functies ten volle uit te oefenen in hypoxie. Hier zullen we onze lead verder karakteriseren en valideren teneinde een (CAR) NK-cellen te ontwikkelen dat capabel is in de hypoxische TME. Dit kan de ontwikkeling vooruit stuwen van de next-generation metabool verbeterede CAR NK-cellen tegen solide tumoren.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Acute myeloïde leukemie (AML) is een hematologische kanker die ontstaat in en zich verspreid vanuit het beenmerg. Ondanks initiële volledige remissie kent het een zeer slechte prognose, gekenmerkt door een hoog hervalrisico. Achterblijvende leukemische stamcellen (LSC) worden als de oorsprong van dit herval beschouwd. LSC huizen in het tumoraal beenmerg dat zich in een verhoogde staat van zuurstoftekort bevindt. Immuuntherapieën zijn in opmars, waaronder beloftevolle strategiën die LSC gaan opzoeken en vernietigen. Echter moeten deze ook bestand zijn tegen de druk van zuurstoftekort in het leukemisch beenmerg. Zuurstoftekort wordt vandaag de dag immers erkend als barrière voor immuuntherapie. In dit project focussen we op natuurlijke killer (NK)-cellen als geboren killers met groot potentieel als adoptief celproduct. Terwijl cytokines en chimere antigen receptoren (CAR) de cytotoxische capaciteit en de doelgerichtheid van NK-celproducten hebben verbeterd, wordt hun effectiviteit in de tumorsite belemmerd door hypoxie. Teneinde dit euvel aan te pakken, zullen wij verschillende benaderingen onderzoeken om de NK-cellen metabool bekwaam te houden om hun dodingscapaciteit in hypoxie te ondersteunen en zo een potente eliminatie van zowel LSC als gedifferentieerde AML-cellen in het leukemisch beenmerg te bewerkstelligen. Dit zal opportuniteiten ontluiken om CAR NK-cellen van de volgende generatie als beschikbare off-the-shelf product te ontwikkelen voor de behandeling van AML-patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit
• Co-promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Wouters An

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

• Centrum voor Oncologisch Onderzoek (CORE)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In dit project zullen we de bijdrage van hypoxie-induceerbare factoren (HIF) aan aangeboren immunosuppressie in glioblastoom (GBM) bestuderen. De capaciteit van HIF-remmers in combinatie met een immunostimulant om GBM cellen te elimineren zal worden bestudeerd in hypoxische coculturen van menselijke GBM cellen, natural killercellen en macrofagen. Deze studie zal mechanismen van GBM-gemedieerde immunosuppressie ophelderen en waardevolle inzichten leveren voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende immunotherapeutische strategieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Co-promotor: Berneman Zwi
• Co-promotor: Peeters Marc
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Glioblastoom is de meest voorkomende, kwaadaardige primaire hersentumor. Een van de kenmerken van deze (en andere) kanker(s) is onderdrukking van het immuunsysteem. Dit onderzoek heeft als doel de antitumorale functies van de innate immuuncellen in glioblastoom te (re )activeren, enerzijds door rechtstreeks in te werken op de innate immuuncellen, anderzijds door de protumorale en immuunsuppressieve tumoromgeving te verlichten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Smits Evelien
• Mandaathouder: De Waele Jorrit

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject