Onderzoek Maaike Alaerts

Abstract

Het uitvalpercentage van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen als gevolg van cardiotoxische bijwerkingen blijft een grote uitdaging bij de preklinische en klinische ontwikkeling van geneesmiddelen. Daarom is het voor de farmaceutische industrie van cruciaal belang deze risico's in een vroeg stadium te identificeren door gevoelige testen uit te voeren om potentiële schadelijke effecten op het menselijke cardiovasculaire systeem te voorspellen. Het huidige project beoogt de ontwikkeling en optimalisatie van een assay dat impedantie- en multi-elektrode array (MEA) metingen combineert met detectie van cardiotoxiciteits biomerkers – meer specifiek ontregelde microRNA's (miRNA's) - op cardiomyocyten afgeleid van menselijke pluripotente stamcellen (hiPSC-CM). Om dit doel te bereiken werden commercieel verkrijgbare hiPSC-CM behandeld met een grote selectie van geneesmiddelen in klinisch relevante concentraties. De reacties op deze geneesmiddelen werden gedurende 72 uur gevolgd op het XCELLigence Real Time Cell Analysis (RTCA) Cardio ExtraCellular Recording (ECR) instrument dat impedantie en elektrische veranderingen meet. RT-qPCR op RNA geextraheerd uit de cellen, werd gebruikt om de opregulatie van eerder geïdentificeerde miRNA-kandidaten te bestuderen (Gryshkova et al. Arch of Toxicology, 2022). Verschillende miRNA's bleken in hiPSC-CM te zijn opgereguleerd, vooral in reactie op anthracycline geneesmiddelen. hsa-miR-187-3p, hsa-miR-182-5p, hsa-miR-365a-5p, en hsa-miR-133b waren het meest opgereguleerd in reactie op verschillende behandelingen. In het afgelopen decennium hebben verschillende studies de expressie van ontregelde miRNA's in het bloed/serum van patiënten met verschillende ziekten, variërend van oncologische aandoeningen tot cardiovasculaire aandoeningen, bevestigd. Daarom zou het onderzoek van miRNA's die vrijkomen in het medium van hiPSC-CM in cultuur hun nut als potentiële nieuwe biomarkers van cardiotoxiciteit in de kliniek kunnen bevestigen. Om de reeds gegenereerde resultaten te bevestigen en het effect van bestaande genetische hartaandoeningen op de blootstelling aan cardiotoxische geneesmiddelen te beoordelen, zullen de assays worden toegepast op intern gecreëerde hiPSC-CM's van patiënten met TTN- en SCN5A-mutaties, die respectievelijk cardiomyopathie en de hartritmestoornis Brugada syndroom veroorzaken, en gezonde controlepersonen (isogene en niet-verwante controles). Op deze cellijnen zullen opnieuw impedantie en elektrofysiologische veranderingen worden gemeten met RTCA CardioECR. De veranderingen in het expressieniveau van de geselecteerde miRNA's zullen zowel in de cellen zelf als in het cultuur medium worden geanalyseerd. Bovendien zal het expressieniveau van de geselecteerde miRNA's worden geanalyseerd in bloedmonsters van dezelfde personen en van een selectie van cardio-oncologische patiënten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Guns Pieter-Jan

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

In deze aanvraag vragen we financiering voor drie benchtop CERO 3D Cell Culture Bioreactor-eenheden voor het kweken van 3D-celculturen, waaronder sferoïden en organoïden, die steeds vaker worden gebruikt in biomedisch onderzoek. Momenteel worden 3D-organoïden en sferoïden gekweekt in traditionele celcultuurplaten onder statische of schuddende (m.b.v. orbitale shaker) condities in een standaard CO2-celcultuurincubator, wat suboptimaal is voor langdurige en grootschalige kweek van sferoïden en organoïden. Een bioreactorsysteem zou de cultuur van organoïden en sferoïden op de campus zowel kwalitatief (betere viabiliteit, maturatie en homogeniteit) als kwantitatief naar een hoger niveau tillen. Elke CERO 3D-celcultuurbioreactoreenheid maakt de simultane kweek van vier organoïde culturen van 50 ml mogelijk, inclusief opvolging en controle van temperatuur, pH en koolstofdioxidegehalte. In totaal zal de beoogde bioreactorinfrastructuur dus twaalf gelijktijdige organoïde culturen onder sterk gecontroleerde omstandigheden toelaten. De beoogde CERO 3D Bioreactor-eenheden zullen aangewend worden in meerdere onderzoeksdomeinen aan de Universiteit Antwerpen, en meer specifiek voor opgeschaalde kweek van stamcel-afgeleide hersen sferoïden en organoïden, tumoroïden afkomstig van primair tumormateriaal van patiënten, stamcel-afgeleide hartspiercellen, stamcel-afgeleid kraakbeenweefsel en intestinale organoïden. Bovendien, op basis van onze eigen ervaring in grootschalige organoïde cultuur, is de installatie van bioreactoreenheden een dringende noodzaak geworden om vooruitgang te boeken in de richting van toekomstige valorisatie-activiteiten.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Ponsaerts Peter
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Lardon Filip
• Co-promotor: Verstraeten Aline

Onderzoeksgroep(en)

• Laboratorium voor Experimentele Hematologie (LEH)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Erfelijke hartritmestoornissen zijn genetische aandoeningen waarbij patiënten een gevaarlijk afwijkend hartritme kunnen ontwikkelen dat kan leiden tot flauwvallen en plotse hartdood. Er zijn al meer dan 60 genen voor deze hartritmestoornissen geïdentificeerd. Met de nieuwste technieken is het mogelijk om al deze genen tesamen te screenen in één enkele moleculair diagnostische test. Deze analyse detecteert duidelijke ziekte veroorzakende genetische varianten in patiënten, maar leidt ook tot de identificatie van een groot aantal varianten waarvan onzeker is of ze met de ziekte te maken hebben. Dit belemmert een optimaal medisch beleid bij deze patiënten. Daarom is het doel van dit project een functioneel instrument dat het effect van deze 'varianten van onzekere betekenis' (VUS) nagaat te ontwikkelen. We zullen een zeer vernieuwend model ontwikkelen, gemaakt van humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC) met ingebouwde fluorescente eiwitten die signalen uitzenden die cellulaire actiepotentialen en calcium huishouding weergeven. Van deze hiPSC maken we cardiomyocyten, cardiale fibroblasten en endotheelcellen die we in een gecontroleerde mix laten uitgroeien tot hartweefsel constructen (cMT). De elektrische activiteit en calcium huishouding van deze cMTs kan vervolgens gemeten worden met een gespecialiseerde confocale fluorescentie microscoop. We zullen eerst gekende ziekte veroorzakende mutaties inbrengen in het genoom van deze transgene hiPSCs en hun effect op de elektrische activiteit van de afgeleide cMTs bestuderen. Vervolgens zullen we deze methode gebruiken om het functioneel effect na te gaan van VUSsen geïdentificeerd in patiënten. Deze innovatieve aanpak zal leiden tot een verbeterde moleculaire diagnostiek van erfelijke hartritmestoornissen en dokters in staat stellen om echte gepersonaliseerde geneeskunde toe te passen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Alaerts Maaike
• Mandaathouder: Akdeniz Dogan

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Anthracyclines vormen de hoeksteen van de chemotherapeutische behandeling bij een breed scala van maligniteiten, waaronder borstkanker. Het aantal patiënten dat kanker overleeft neemt toe. Dit maakt dat er steeds meer belang gehecht wordt aan de neveneffecten van chemotherapie op lange termijn. Van deze verscheidene toxische effecten op lange termijn, is cardiovasculaire toxiciteit de meest frequente maar ook de meest gevreesde. De kankerpatiënten van vandaag zijn mogelijks de hartfalen patiënten van de toekomst. Er is een belangrijke interindividuele gevoeligheid voor de ontwikkeling van cardiotoxiciteit en op dit moment is het niet mogelijk te voorspellen welke patiënten cardiotoxiciteit zullen ontwikkelen. Onlangs is aangetoond dat genetische varianten van titine, een belangrijk eiwit in de cardiomyocyten, een rol spelen in gedilateerde cardiomyopathie en ook vaker voorkomen bij patiënten die getroffen worden door door chemotherapie-geïnduceerde cardiotoxiciteit. In dit onderzoeksproject onderzoeken we of mutaties in titine de gevoeligheid voor cardiotoxiciteit inderdaad verhogen, om alsdusdanig patiënten met een hoog risico te identificeren. Als dit kan worden bevestigd, zal de impact op zowel de individuele patiënt (morbiditeit, mortaliteit) als op de samenleving enorm zijn. De ontwikkeling van een hiPSC-CM-model met verschillende TTNtv stelt ons in staat om verschillende mogelijke therapeutische en preventieve maatregelen voor deze high risk populatie te testen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Van Craenenbroeck Emeline
• Co-promotor: Alaerts Maaike

Onderzoeksgroep(en)

• Cardiovasculaire aandoeningen (CARDIOVASC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Loeys-Dietz syndroom (LDS) is een genetische aandoening die gekenmerkt wordt door thoracale aorta aneurysma (TAA) of abnormale verwijding van de aorta. Dit kan leiden tot een aorta ruptuur of dissectie, welke een levensbedreigende complicatie vormt. LDS wordt veroorzaakt door genetische defecten in zes verschillende genen van de TGF? signalisatieweg (TGFBR1/2, SMAD2/3, TGFB2/3). Ondanks de vooruitgang die geboekt is in het ontrafelen van de genetische basis van LDS, begrijpen we nog steeds niet welke mechanismen verantwoordelijk zijn voor het variabele cardiovasculaire fenotype. Mijn project focust op patiënten van families met een pathogene SMAD3 variant die enerzijds geen aneurysma fenotype op oudere leeftijd en anderzijds wel op jonge leeftijd vertonen. Mijn hypothese is dat genetische modifiers van de primaire SMAD3 mutatie bijdragen tot het variabele fenotype in deze families. In dit project zal ik een innovatieve strategie toepassen om die genetische modifiers te identificeren. Ik zal koppelingsanalyse, gebaseerd op genoomwijde single nucleotide polymorfismen in twee grote SMAD3 families, combineren met genoom sequenering voor geselecteerde individuen. Daarnaast zal ik een SMAD3 iPSC-VSMC (vasculaire gladde spiercellen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen) model ontwikkelen en karakteriseren, waarna ik de geïdentificeerde modifiers zal valideren met CRISPR/Cas9. Deze resultaten zullen ons meer inzicht brengen in de mechanismen betrokken bij LDS en TAA.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Verstraeten Aline
• Mandaathouder: Velchev Joe Davis

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Brugada syndroom (BrS) is een erfelijke hartritmestoornis die tot plotse hartdood kan leiden. BrS is verantwoordelijk voor 12% van de gevallen van plotse hartdood, vaak op jonge leeftijd (< 40 jaar oud). Screening met huidige diagnostische genen panels kan slechts in circa 30% procent van de BrS patiënten de ziekteveroorzakende genetische mutatie identificeren. Desondanks worden met deze testen vaak genetische varianten met onbekende betekenis (VUS) gevonden. Helaas is er een gebrek aan functionele studiemodellen die kunnen voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is. Daarom zal ik in mijn project twee "proof-of-concept" modellen ontwikkelen voor een gekende ziekteveroorzakende BrS mutatie in het CACNA1C gen: een hartspiercel model uit humane stamcellen en een vooruitstrevend transgeen zebravismodel met fluorescente indicatoren in het hart. Door deze functioneel te karakteriseren met innovatieve elektrofysiologische en beeldvormingstechnieken, kan ik op celniveau en in het volledig hart het effect van deze mutatie en zijn bijdrage tot de ziekte analyseren. Na deze validatie zal ik dezelfde strategie toepassen om het functionele effect van twee VUSsen, geïdentificeerd in twee BrS patiënten, te achterhalen. Deze vernieuwende studiemodellen en technieken zullen het mogelijk maken om accuraat te voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is, waardoor artsen meer specifieke risicoanalyse en preventie strategieën zullen kunnen toepassen voor hartritmestoornissen in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Knapen Dries
• Co-promotor: Labro Alain
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Co-promotor: Snyders Dirk
• Mandaathouder: Vandendriessche Bert

Onderzoeksgroep(en)

• Medische Genetica (MEDGEN)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Plotse hartdood wordt bij jonge mensen voornamelijk veroorzaakt door overerfbare hartziekten. Mutaties in genen die zorgen voor een normale hartslag, liggen hier vaak aan de oorzaak. Er zijn reeds verschillende genen geïdentificeerd die plotse hartdood veroorzaken. Maar voor een groot deel van de patiënten, zijn de genetische test niet conclusief omdat er een genetische variant met ongekende betekenis wordt geïdentificeerd (zogenaamde VUS). In dit project, wil ik een nieuwe model ontwikkelen om het effect van deze mutaties op het hart in vivo te bestuderen. Hiervoor zal ik een nieuwe zebravislijn ontwikkelen waarbij de elektrische signalen en chemische calcium signalen in het hart worden omgezet naar fluorescente licht signalen. Zebravissen zijn de eerste dagen van hun leven doorzichtig waardoor dit diermodel zich er perfect toe leent om deze signalen te visualiseren in vivo. Ik zal het nieuwe ontwikkelde zebravismodel gebruiken om één specifieke cardiale aandoening beter te begrijpen, namelijk catecholaminergische polymorfische ventriculaire tachycardie (CPVT). Deze aandoening wordt gekenmerkt door abnormale calcium signalisatie in het hart waardoor mijn methode uiterst geschikt is om CPVT te bestuderen. Zowel in de literatuur als in onze eigen Cardiogenetica Kliniek, zijn reeds verschillende CPVT families geïdentificeerd met een onduidelijk overerfpatroon. Met mijn assay zal ik de mechanismen van CPVT in deze families kunnen blootleggen, de resultaten van de genetische testen kunnen verduidelijken en hierdoor dus bijdragen tot een verbeterde diagnostische screening voor CPVT.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Sieliwonczyk Ewa

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Het Brugada syndroom (BrS) is een erfelijke hartritmestoornis die tot plotse hartdood kan leiden. BrS is verantwoordelijk voor 12% van de gevallen van plotse hartdood, vaak op jonge leeftijd (< 40 jaar oud). Screening met de huidige diagnostische genen panels kan slechts in circa 30% procent van de BrS patiënten de ziekteveroorzakende genetische mutatie identificeren. Desondanks worden met deze testen vaak genetische varianten met onbekende betekenis (VUS) gevonden. Helaas is er een gebrek aan functionele studiemodellen die kunnen voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is. Daarom zal ik in mijn project twee "proof-of-concept" modellen ontwikkelen voor een gekende ziekteveroorzakende BrS mutatie in het CACNA1C gen: een hartspiercel model uit humane stamcellen en een vooruitstrevend transgeen zebravis model met fluorescente indicatoren in het hart. Door deze modellen functioneel te karakteriseren met innovatieve beeldvormingstechnieken, kan ik op het niveau van de cel en in het volledig hart het effect van deze mutatie analyseren en zo zijn bijdrage tot de ziekte evalueren. Na deze validatie, zal ik dezelfde strategie toepassen om het functionele effect van twee VUSsen, geïdentificeerd in twee BrS patiënten, te achterhalen. Deze vernieuwende studiemodellen en technieken zullen het mogelijk maken om accuraat te voorspellen of een VUS ziekteveroorzakend is, waardoor behandelaars meer specifieke risicoanalyse en preventie strategieën zullen kunnen toepassen in de toekomst.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Vandendriessche Bert

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Brugada syndroom (BrS) is een autosomaal dominante elektrische aandoening van het hart, die gekarakteriseerd wordt door ventrikel aritmieën en een significant risico op plotse hartdood. Het veroorzaakt tot 20% van de gevallen van plotse hartdood in mensen jonger dan 45 jaar met een structureel normaal hart. Momenteel zijn meer dan 25 genen, inclusief het SCN5A gen, geassocieerd met BrS, maar mutaties in deze genen worden slechts in 30% van de patiënten gevonden. Een ander belangrijk onopgelost aspect van BrS is de opmerkelijke variabiliteit in expressie van de ziekte, van een volledig asymptomatisch verloop over milde aritmie tot plotse hartdood, dat zelfs binnen families met eenzelfde mutatie terug te vinden is. Genetische modificerende factoren moeten een belangrijke rol spelen in dit fenomeen en de identificatie van zulke modifiers is het doel van dit project. Ik zal hiervoor gebruik maken van een unieke verzameling BrS families met een Belgische founder mutatie in SCN5A die via onze cardiogenetica kliniek gerecruteerd werden en duidelijke variabele expressiviteit vertonen. Vier asymptomatische mutatiedragers en vier mutatiedragers met ernstig fenotype werden zorgvuldig geselecteerd voor volledige genoom en RNA sequenering. Dit laatste zal ik uitvoeren op RNA geïsoleerd uit cardiomyocyten gederiveerd uit geïnduceerde pluripotente stamcellen van deze mutatiedragers, een zeer innovatief celmodel. Combinatie van deze genoom en transcriptoom data in een zeer weldoordachte analyse, zal me zeker in staat stellen om de modificerende genen te identificeren die aan de basis liggen van de geobserveerde intra-familiale fenotypische variabiliteit. Dit resultaat zal leiden tot een significant verbeterd inzicht in de mechanismen die BrS veroorzaken, de ontwikkeling van nieuwe therapieën stimuleren en een accuratere risico stratificatie en gepersonaliseerde aanpak van BrS patiënten mogelijk maken.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Alaerts Maaike

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Plotse hartdood wordt bij jonge mensen voornamelijk veroorzaakt door overerfbare hartziekten. Mutaties in genen die zorgen voor een normale hartslag, liggen hier vaak aan de oorzaak. Er zijn reeds verschillende genen geïdentificeerd die plotse hartdood veroorzaken. Maar voor een groot deel van de patiënten, zijn de genetische test niet conclusief omdat er een genetische variant met ongekende betekenis wordt geïdentificeerd (zogenaamde VUS). In dit project, wil ik een nieuwe model ontwikkelen om het effect van deze mutaties op het hart in vivo te bestuderen. Hiervoor zal ik een nieuwe zebravislijn ontwikkelen waarbij de elektrische signalen en chemische calcium signalen in het hart worden omgezet naar fluorescente licht signalen. Zebravissen zijn de eerste dagen van hun leven doorzichtig waardoor dit diermodel zich er perfect toe leent om deze signalen te visualiseren in vivo. Ik zal het nieuwe ontwikkelde zebravismodel gebruiken om één specifieke cardiale aandoening beter te begrijpen, namelijk catecholaminergische polymorfische ventriculaire tachycardie (CPVT). Deze aandoening wordt gekenmerkt door abnormale calcium signalisatie in het hart waardoor mijn methode uiterst geschikt is om CPVT te bestuderen. Zowel in de literatuur als in onze eigen Cardiogenetica Kliniek, zijn reeds verschillende CPVT families geïdentificeerd met een onduidelijk overerfpatroon. Met mijn assay zal ik de mechanismen van CPVT in deze families kunnen blootleggen, de resultaten van de genetische testen kunnen verduidelijken en hierdoor dus bijdragen tot een verbeterde diagnostische screening voor CPVT.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Co-promotor: Schepers Dorien
• Mandaathouder: Sieliwonczyk Ewa

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Brugada syndroom is een erfelijke elektrische stoornis van het hart, die wordt gekenmerkt door een onregelmatig hartritme. Dit kan levenslang onopgemerkt blijven, maar ook leiden tot plotse hartdood, typisch in patienten tussen 25 en 55 jaar oud. Meer dan 25 genen werden reeds geidentificeerd waarin een oorzakelijke mutatie kan gevonden worden in ongeveer 30% van de BrS patienten. De vraag blijft waarom in dezelfde familie personen met exact dezelfde genetisch variant volledig asymptomatisch blijven, terwijl anderen episodes van aritmie doormaken of zelfs plotse dood. Ik zal een antwoord op deze vraag zoeken in een groep families met een gekende mutatie in het SCN5A gen die BrS veroorzaakt.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Mandaathouder: Simons Eline

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Brugada syndroom is een erfelijke hartaandoening, welke zich presenteert met hartritmestoornissen. Vaak verloopt de aandoening asymptotisch en kan dus volledig onopgemerkt verlopen. Toch treed er soms toch plotse dood op, meest typisch bij patiënten tussen 25 en 55 jaar. De eerste graadsverwanten hebben ook een risico van 50% om aangetast te zijn. Alhoewel er al verschillende genen geïdentifceerd zijn die aan de basis liggen van Brugada syndroom, is bij 75% van de patiënten de oorzaak onbekend. Dit project gaat op zoek naar nieuwe genetische oorzaken van Brugada syndroom in 10 Brugada families. In deze families zullen we telkens 3 individuen genoomsequeneren en in de grootste families zullen we ook koppelingsonderzoek uitvoeren. Na genetische identificatie van nieuwe oorzaken van Brugada syndroom zullen we deze functioneel karakteriseren in geïnduceerde pluripotente stamcellen. Dit laat toe om de hartomgeving te "simuleren" en in vitro het effect van de mutaties te bestuderen. Dit zal leiden tot een beter moleculair inzicht in de onderliggende mechanismes van Brugada syndroom met als doel betere behandelingsstrategieën en beter risicopredictie te voorzien.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Loeys Bart
• Co-promotor: Alaerts Maaike
• Mandaathouder: Nijak Aleksandra

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Brugada syndroom (BrS) is een autosomal dominante hartaandoening gekenmerkt door hartritmestoornissen en een hoog risico op plotse dood. De prevalentie van BrS is 1 op 2000 in de algemene bevolking. Omdat het stellen van een klinische diagnose soms moeilijk is, heeft genetisch testen een belangrijke toegevoegde waarde, maar in 70% van de gevallen is de genetische oorzaak ongekend. Het doel van dit project is dan ook nieuwe genetische varianten te identificeren die betrokken zijn bij BrS. Van twee goed gekarakteriseerde families waarin geen mutatie werd gevonden in alle tot hiertoe bekende aritmie genen, zullen we 11 BrS patiënten en 15 gezonde familieleden aan de hand van een SNP-array genotyperen, en deze data gebruiken voor een koppelingsanalyse. Van vijf patiënten zal ook het volledige genoom gesequeneerd worden om alle mogelijke coderende, niet-coderende en structurele varianten te kunnen bestuderen, met een focus op de gedeelde varianten in de gekoppelde genomische kandidaatregio's. Deze weloverwogen opzet, in combinatie met de beste bioinformatica analysemethoden, zal ons in staat stellen om nieuwe causale genetische varianten voor BrS te vinden binnen de looptijd van dit project. De nieuwe BrS genen zullen meteen in ons bestaande diagnostische aritmie gen panel geïncorporeerd worden, waardoor directe toepassing in de kliniek wordt verzekerd met betere risico inschatting, genetische counseling en preventie van plotse dood tot gevolg. Analyse van de functie van het nieuwe gen op niveau van pathways en de cel, zal de pathogenetische mechanismen aan de basis van BrS en waarschijnlijk ook andere hartritmestoornissen helpen ophelderen en uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van betere therapieën.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Alaerts Maaike

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit doctoraatsproject beoogt de identificatie van susceptibiliteitsgenen die betrokken zijn in de etiologie van de psychiatrische aandoeningen schizofrenie (SZ) en bipolaire stoornis (BP). Beide zijn ernstige psychiatrische ziekten met een prevalentie van ongeveer 1% wereldwijd. Bipolaire stoornis is een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door het cyclisch optreden van manische en depressieve periodes, schizofrenie kenmerkt zich door het optreden van psychoses (perioden waarin het contact met de realiteit is verstoord), affectieve en cognitieve symptomen. Het zijn complexe aandoeningen, waarbij het optreden van de ziekte een resultante is van de interactie tussen verschillende genetische factoren en omgevingselementen. Ondanks de hoge prevalentie, morbiditeit en socio-economische kosten zijn de pathofysiologie en etiologie van BP en SZ nog ongekend. In dit project zullen we gebruik maken van een positionele kloneringsstrategie. Aan de hand van een genomische zoektocht zullen chromosomale gebieden afgebakend worden die gekoppeld zijn met de ziekten en positionele kandidaatgenen worden geëvalueerd voor hun bijdrage in de etiologie van de aandoeningen d.m.v. associatiestudies. Ook reeds gekende functionele kandidaatgenen zullen geanalyseerd worden aan de hand van populatie-gebaseerde associatiestudies. Voor de genomische zoektocht beschikken we over een unieke familie-gebaseerde patiëntenpopulatie uit de Skellefteå regio van de provincie Västerbotten (Noord-Zweden). Deze Skellefteå populatie is een geografisch geïsoleerde populatie, gesticht in 1320 en gekarakteriseerd door lage immigratie en emigratie en een hoge expansiesnelheid. Voor de associatiestudies hebben we patiënten-controle populaties bestaande uit 276 SZ patiënten en 500 gezonde onverwante individuen en 276 BP patiënten en 500 gezonde onverwante individuen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Del-Favero Jurgen
• Mandaathouder: Alaerts Maaike

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit doctoraatsproject beoogt de identificatie van susceptibiliteitsgenen die betrokken zijn in de etiologie van de psychiatrische aandoeningen schizofrenie (SZ) en bipolaire stoornis (BP). Beide zijn ernstige psychiatrische ziekten met een prevalentie van ongeveer 1% wereldwijd. Bipolaire stoornis is een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door het cyclisch optreden van manische en depressieve periodes, schizofrenie kenmerkt zich door het optreden van psychoses (perioden waarin het contact met de realiteit is verstoord), affectieve en cognitieve symptomen. Het zijn complexe aandoeningen, waarbij het optreden van de ziekte een resultante is van de interactie tussen verschillende genetische factoren en omgevingselementen. Ondanks de hoge prevalentie, morbiditeit en socio-economische kosten zijn de pathofysiologie en etiologie van BP en SZ nog ongekend. In dit project zullen we gebruik maken van een positionele kloneringsstrategie. Aan de hand van een genomische zoektocht zullen chromosomale gebieden afgebakend worden die gekoppeld zijn met de ziekten en positionele kandidaatgenen worden geëvalueerd voor hun bijdrage in de etiologie van de aandoeningen d.m.v. associatiestudies. Ook reeds gekende functionele kandidaatgenen zullen geanalyseerd worden aan de hand van populatie-gebaseerde associatiestudies. Voor de genomische zoektocht beschikken we over een unieke familie-gebaseerde patiëntenpopulatie uit de Skellefteå regio van de provincie Västerbotten (Noord-Zweden). Deze Skellefteå populatie is een geografisch geïsoleerde populatie, gesticht in 1320 en gekarakteriseerd door lage immigratie en emigratie en een hoge expansiesnelheid. Voor de associatiestudies hebben we patiënten-controle populaties bestaande uit 276 SZ patiënten en 500 gezonde onverwante individuen en 276 BP patiënten en 500 gezonde onverwante individuen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Del-Favero Jurgen
• Co-promotor: Van Broeckhoven Christine
• Mandaathouder: Alaerts Maaike

Onderzoeksgroep(en)

Project type(s)

• Onderzoeksproject