Verbetering van behandelstrategieën voor bipolaire stoornis door ontdekking van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen en discriminerende diagnostische biomarkers. 01/05/2020 - 30/04/2024

Abstract

De psychiatrische behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis wordt gekenmerkt door zeer lage remissie- en herstelpercentages als gevolg van een hoge non-respons op alle psychofarmacologische medicatie (30-35%). Met dit project willen we behandelstrategieën voor bipolaire stoornis met of zonder psychotische symptomen optimaliseren door alternatieve toegangspunten te vinden voor de ontwikkeling van nieuwe stemmingsstabiliserende medicijnen. Om databases van relevante biomarkers en vermoedelijke targets voor toekomstige ontwikkeling van psychofarmacologische geneesmiddelen op te zetten, zullen we een prospectieve klinische studie uitvoeren waarin patiënten met een bipolaire stoornis met of zonder psychotische symptomen, elektroconvulsietherapie (ECT) ontvangen, de laatste behandelkeuze wanneer andere farmacotherapeutische strategieën hebben gefaald. Tegelijkertijd zullen post-mortem hersenweefsels van patiënten worden onderzocht. Stalen van beide onderzoeksarmen worden geanalyseerd met behulp van proteoom en metaboloom methoden, gebruik makende van geavanceerde Liquid Chromatography Mass Spectrometry (LCMS). Vergelijkende analyses van differentieel tot expressie gebrachte eiwitten, eiwitnetwerken en metabole routes zullen resulteren in het opzetten van databases met geneesmiddeldoelkandidaten (DTC) voor beide van de bovengenoemde aandoeningen. Deze databases zullen waarschijnlijk in vervolgtrajecten leiden tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Nieuwe behandelstrategieën voor subtypes depressieve stoornissen. 01/01/2020 - 31/12/2022

Abstract

Ontdekking van potentiële moleculaire aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe medicatie en identificatie van discriminerende aandoeningspecifieke biomerkers voor de ontwikkeling van een diagnostisch toestel. De psychiatrische behandeling van depressieve stoornissen wordt gekenmerkt door een lage graad van remissie en herstel, onder andere door inefficiënte en onnauwkeurige diagnose en een hoge mate van nonresponsiviteit op alle psychofarmaca (in 30% tot zelfs 64% van de patiënten met psychotische depressie). Dit IOF-SBO project heeft als doel de behandelingsstrategieën te optimaliseren voor uni- en bipolaire depressie met of zonder psychotische kenmerken, door op zoek te gaan naar alternatieve aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva, en door perifere biomerkers op te sporen om accurate en objectieve differentiële diagnose mogelijk te maken. Hiervoor zullen we 2 types databanken genereren: 1 database met relevante onderling discriminerende biomerkers en 1 database voor elk onderzocht subtype met potentiële doelwitten voor ontwikkeling van psychofarmaca in de toekomst. Hiervoor zal een klinische trial worden opgezet met uni- en bipolaire patiënten, met of zonder psychotische symptomen, die elektroconvulsietherapie (ECT) zullen ondergaan. ECT is een solide behandeloptie voor (psychotische) depressie wanneer alle andere antidepressieve medicatie tekortschieten en is desgevolgend een interessant model om alternatieve medicatiedoelwitten te identificeren. In parallel zullen postmortem hersenstalen van patiënten worden onderzocht. Stalen van beide onderzoeksarmen zullen geanalyseerd worden aan de hand van proteomics en metabolomics technieken, met state-of-the-art liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS). De uiteindelijke vergelijkende analyse van differentieel geëxpresseerde eiwitten, eiwitnetwerken en metabole pathways zal uitmonden in een databank met nieuwe medicatiedoelwitten voor elke vermelde depressieve stoornis, en een diagnostische databank met biomerkers om de 4 depressieve subtypes objectief te kunnen onderscheiden. Deze databanken kunnen in vervolgprojecten bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva enerzijds, en aan een biologische test voor ontwikkeling van een diagnostisch toestel anderzijds. In enkele voorbereidende gesprekken met potentiële industriële partners kwam de interesse in samenwerking met zowel farmaceutische als technologische investeerders duidelijk naar voor.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het ontrafelen van de pathofysiologie van psychotische depressie: Een zoektocht naar nieuwe biomarkers in het postmortale brein. 01/12/2018 - 30/11/2022

Abstract

Een depressieve stoornis is een psychiatrische stoornis gekenmerkt door een depressieve gemoedstoestand, negatieve gedachten, anhedonie en suïcidaliteit. Vaak hebben patiënten last van terugkerende psychotische episodes wat een enorme impact heeft op alle facetten van hun leven. Een subpopulatie van deze patiënten heeft bovenop de karakteristieke depressieve symptomen ook nog last van psychotische symptomen zoals waanbeelden en auditieve hallucinaties (Schatzberg, 2006). Huidige imaging onderzoeken en moleculaire studies wijzen op specifieke karakteristieken die differentiëren tussen psychotische depressie en non psychotische depressie, zoals verminderde functionele activiteit in de insula bij psychotische depressie (Farret et al., 2011), en naar gedeelde factoren tussen beide vormen zoals ontregeling van de HPA-as (review Dean and Keshavan, 2017). Hoewel er dus al wel enige kennis bestaat omstreeks de onderliggende neurobiologie van psychotische depressie, is de karakterisatie verre van compleet, wat geïllustreerd wordt door de geringe diagnostisering en onderbehandeling van deze ernstige stoornis. Dit is problematisch aangezien deze patiënten een aanzienlijke 14-20 procent van de patiënten betreft (Ohayon & Schatzberg, 2002) en dat deze subpopulatie een ander ziekteverloop en een verschillende reactie op behandeling vertoont (Buoli et al., 2013, Van Diermen et al., 2018). Nieuwe technieken zoals proteomics en transcriptomics kunnen hier soelaas bieden. Deze technieken geven de mogelijkheid om op grote schaal en vanuit een atheoretisch perspectief beide ziektebeelden in kaart te brengen. Zo werden er al interessante bevindingen gedaan in post-mortem breinen van patiënten met verscheidene ziektebeelden zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en depressieve stoornis (review Saia-Cerada, 2017). Wat betreft psychotische depressie, is er tot nog toe enkel nog maar een kleinschalig onderzoek ondernomen door Martin-De Souza et al (2012) waarbij er kwantitatieve verschillen gevonden werden tussen proteïneconcentraties gerelateerd aan energiemetabolisme en werking van de synaps. Verder werden er ook verschillen gevonden in de expressie van proteïnen die eerder al gelinkt waren aan schizofrenie, zoals men zou verwachten gezien de eerder genoemde overlap in genetische risicofactoren. Hoewel deze interessante eerste bevindingen aantonen dat deze vorm van onderzoek een waardevolle bijdrage kan leveren aan de kennis omtrent psychotische depressie op het vlak van neurobiologie, zijn er grotere studies nodig die idealiter gebruik maken van predictieve statistische methodes zoals sensitiviteit, specificiteit en reclassificatie tabellen (Pencina, 2008) om zo potentiële biomerkers te destilleren voor psychotische depressie. Verder kan kennis van het onderliggende interactienetwerk interessante drug targets opleveren (Hopkins, 2008). Deze twee doelen zijn dan ook centraal voor dit doctoraat. Om dit te kunnen bewerkstelligen zullen hersenen uit de Corselliscollectie onderzocht worden met verschillende moleculaire technieken. In de eerste fase zullen medische dossiers gelezen en geïnventariseerd worden in een elektronische database samen met informatie over het beschikbare weefsel. In een tweede fase zullen uit deze database 4 types cases geselecteerd worden, namelijk gezonde controles, patiënten met een depressieve stoornis zonder psychotische kenmerken, patiënten met een psychotische depressieve stoornis en patiënten met een psychotische stoornis zonder affectieve kenmerken. Deze stalen zullen vervolgens geanalyseerd worden door middel van proteomics en transcriptomics.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het ontrafelen van de pathofysiologie van psychotische depressie: De zoektocht naar perifere en endofenotypische biomarkers. 01/12/2018 - 30/11/2022

Abstract

Majeur depressieve stoornis (MDD) is een ernstige psychiatrische aandoening met een grote impact op de kwaliteit van leven. Sommige MDD-patiënten ervaren psychotische symptomen (zoals hallucinaties of wanen) en worden daarom geclassificeerd als psychotische majeure depressie (PMD). Omdat deze aandoening gepaard gaat met een hoog sterfterisico, moet het zo snel mogelijk worden geïdentificeerd. PMD blijft echter ondergediagnosticeerd en dus onderbehandeld, hoewel tot 20% van de MDD-patiënten psychotisch zijn. Bovendien is er weinig bekend over de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze twee verschillende vormen van depressie. De aanbevolen eerstelijnsbehandeling voor PMD bestaat uit het combineren van een antidepressivum met een antipsychoticum of elektroconvulsietherapie (ECT). Farmacotherapie heeft echter verschillende nadelen, zoals een vertraagde start van de behandelingseffecten en een lagere responsiviteit bij PMD-patiënten, terwijl ECT snellere effecten biedt en effectiever lijkt in PMD dan niet-PMD. Hoewel ECT een waardevolle therapeutische optie lijkt te zijn, zijn de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten ervan nog onduidelijk. Dit project heeft tot doel biomarkers vast te stellen die gekoppeld zijn aan ECT respons bij patiënten met psychotische depressies. We zullen veranderingen in verschillende perifere biomarkers met betrekking tot ECT-respons in PMD onderzoeken. We zullen de effecten op interessante moleculen (immuunmarkers, oxidatieve stressmarkers, groeifactoren) onderzoeken, maar zullen ook nieuwe potentiële biomarkers verkennen met behulp van genomica, transcriptomics en proteomics. Bovendien zal MRI met structurele en rusttoestand informatie verschaffen over specifieke hersenregio- en / of netwerkveranderingen om psychotisch te onderscheiden van niet-psychotische zware depressies. In totaal worden 100 onderwerpen toegewezen aan leeftijds- en geslachtsafhankelijke groepen: 1) PMDpatiënten (n = 40), 2) niet-PMD-patiënten (n = 40) en 3) gezonde controles (n = 20). PMD- en niet-PMD-patiënten zullen ECT ondergaan en zullen daarom vóór en na voltooiing van het ECT-behandelingsschema worden geëvalueerd.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Optimalisatie van self-management bij bipolaire stoornis door het correleren van stemming en gedragspatronen met behulp van mHealth technologie. 16/10/2018 - 15/10/2022

Abstract

Dit onderzoek is gericht op de promotie en optimalisatie van blended zelfmanagement training in bipolaire stoornis (BD) via prospectieve monitoring van mobiele gezondheid (mHealth). Een nieuw prototype van een dergelijke mobiele applicatie voor zelfbeheer is onlangs ontworpen in de onderzoeksgroep en zal in het project worden gebruikt. Een database met (inter-) episodische zelfmanagementparameters, zoals triggers, prodromes en zelfmanagementstrategieën van de patiënten, zal worden samengesteld.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Het gebruik van een moleculair signalisatie profiel in witte bloedcellen gemeten door hoog-sensitieve mass spectrometry (MS)-based proteomics in de differentiaal diagnose tussen majeure depressie en bipolaire stoornis. 01/04/2017 - 31/03/2018

Abstract

Depressieve stoornis (MDD) en bipolaire spectrum stoornis (BD) zijn ernstige, invaliderende psychiatrische stoornissen die beiden gekenmerkt worden door depressieve symptomatologie. In de klinische praktijk presenteren patiënten met een unipolaire of bipolaire depressie zich veelal met identieke symptomen, waardoor er vaak op basis van het klinische beeld op onvoldoende betrouwbare en objectieve wijze een onderscheid kan gemaakt worden tussen beide aandoeningen. Gezien de behandeling tussen deze aandoeningen wel degelijk verschillend is blijft daarom de daaropvolgende correcte behandeling soms uit. Talrijke pogingen zijn gedaan om één specifieke biomarker te vinden die MDD en BD objectief kan onderscheiden, tot dusver zonder succes. Daarom werd onlangs voorgesteld om grootschalige biomedische data, zoals kwantitatieve proteomics, te gebruiken als biomarker sets die deze diagnostiek kunnen ondersteunen. In het huidige project, zullen we onderzoeken of proteomics analyse van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) als een zeer specifieke diagnostische tool kunnen gebruikt worden om patiënten met MDD te onderscheiden patiënten met een bipolaire depressieve stoornis. Het project zal een samenwerking zijn tussen het Collaborative Antwerp Psychiatric Research Institute (CAPRI, faculteit geneeskunde, Universiteit Antwerpen) en het VIB Departement voor Moleculaire Genetica (VIB DMG, Universiteit Antwerpen). CAPRI zal de klinische studie arm verzorgen door het includeren en het klinisch fenotyperen van de psychiatrische proefpersonen. Zij zullen ook het bloedstaal afnemen, terwijl het proteoom analyse zal worden uitgevoerd op VIB DMG. Momenteel is het ThermoScientific Tribrid Fusion Orbitrap MS-systeem het meest optimale Mass Spectrometrie platform voor diepgaande kwantitatieve proteomics (in termen van nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van de proteïne-identificatie). Het laboratorium van Prof. Maudsley (VIB DMG) beschikt over de enige Tribrid Fusion MS in België tot nu toe.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)