Abstract
MS is een chronische auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en de belangrijkste oorzaak van niet-traumatische invaliderende ziekte bij jonge volwassenen. Hoewel de exacte oorzaak van MS nog moet worden opgehelderd, wordt momenteel aanvaard dat zowel genetische als omgevingsfactoren complexe immunologische reacties beïnvloeden, zowel in de periferie als in
het CZS. Tot op heden is er nog steeds geen remedie voor MS, maar in de loop van de tijd zijn er verschillende immuunmodificerende en/of -suppressieve behandelingen ontwikkeld, met name gericht op het perifere immuunsysteem. Deze hebben echter een wisselende werkzaamheid, een beperkte effectiviteit op lange termijn en soms levensbedreigende bijwerkingen, wat de dringende
noodzaak onderstreept om nieuwe therapeutische benaderingen te ontwikkelen en te evalueren. Tolerogene dendritische cellen (tolDC's) zijn professionele antigeenpresenterende cellen met immunosuppressieve eigenschappen, die het immuunsysteem in een tolerogene of niet-reagerende toestand brengen tegen verschillende (zelf)antigenen. TolDC's zijn essentieel bij het handhaven van
centrale en perifere tolerantie door inductie van klonale deletie van T-cellen, T-cel-anergie, generatie en activering van regulerende T-cellen (Tregs), evenals de directe modulatie van proinflammatoire omgevingen. Om die reden zijn tolDC's veelbelovend als kandidaten voor specifieke cellulaire therapie voor de behandeling van allergische ziekten, auto-immuunziekten of afstoting van transplantaten. In deze context heeft het Laboratory of Experimental Hematology (LEH, Cools' team) onlangs negen patiënten gerekruteerd voor een fase I klinische studie ter evaluatie van de potentiële veiligheid en haalbaarheid van tolDC's voor de behandeling van multiple sclerose (MS) (NCT02618902). Hoewel er bij alle behandelde patiënten geen ernstige bijwerkingen zijn waargenomen, moet er nog veel worden begrepen over de exacte moleculaire en cellulaire interacties die deze therapeutische cellen in vivo teweegbrengen.
Accumulerend bewijs toont aan dat extracellulaire blaasjes (EV's) die worden uitgescheiden door immuuncellen een sleutelrol spelen in intercellulaire communicatie. In dit project willen we het immuunregulerende mechanisme bepalen door tolDC's, in de hypothese dat dit zou worden gemedieerd door EV's en hun immunosuppressieve lading. Om dit doel te bereiken, zullen we een multi-omics-aanpak toepassen, zowel in vitro als in vivo, om het therapeutisch potentieel van van tolDC afgeleide EV's te ontrafelen. We verwachten hierbij dat onze bevindingen zullen leiden tot baanbrekende inzichten over het huidige begrip van EV's in immuunregulerende therapie en uiteindelijk zullen leiden tot de ontwikkeling van een nieuwe (niet-cellulaire) kant-en-klare therapie die bij patiënten moet worden geëvalueerd.
Met dit project presenteren we een klinisch relevant project dat steunt op inventief fundamenteel onderzoek met een hoge translationele waarde en valorisatiepotentieel. De integratieve multiomics-analyse zal een beter inzicht geven in de moleculaire routes die betrokken zijn bij de inductie van tolerantie en immunoregulatie door tolDC's. Bovendien zou dit project kunnen leiden tot de ontwikkeling van een celvrije therapie op basis van tolDC-EV voor de behandeling van MS, die de nadelen van celtherapie kan overstijgen. Bovendien zou de mogelijkheid van allogene exosoomtherapie resulteren in een positievere kostenbatenverhouding, aangezien een "kant-en-klaar" product goedkoper is dan een geïndividualiseerde celtherapie. Daarom is de hier voorgestelde studie slechts het begin van tal van mogelijke nieuwe onderzoeksvragen en klinische vertaling.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)