Abstract
Kv7.2 en Kv7.3 subeenheden, gecodeerd door KCNQ2 en KCNQ3, vormen homo- of hetero-tetramere spanningsgevoelige kaliumkanalen (Kv7-kanalen). Kv7-kanalen in neuronen produceren een goed gekarakteriseerde M-stroom die een kritische regulator is van neuronale exciteerbaarheid door repetitief vuren te dempen. Gain-of-function (GoF) varianten in KCNQ2 en KCNQ3 leiden tot ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen in een vroeg stadium (KCNQ2- en KCNQ3-GoF-Encefalopathie). Autisme spectrum stoornis (ASD) is echter een veel prominenter kenmerk bij KCNQ3-GoF-Encefalopathie. Dit suggereert dat Kv7.3 een unieke functie heeft tijdens de neurologische ontwikkeling. Databases met RNA-sequencing hebben aangetoond dat KCNQ3 het enige KCNQ-gen is dat in hoge mate tot expressie komt in microglia in de menselijke hersenen. Gezien het opkomende bewijs dat microglia disfunctie betrokken is bij de ontwikkeling van verstandelijke beperking en autisme, veronderstellen wij dat KCNQ3-GoF varianten de microglia functie beïnvloeden, wat bijdraagt tot het reeds disfunctionele neuronale netwerk.
In dit project zal ik een menselijk tripartiet neuronaal-microglia model bouwen (excitatoire neuronen, inhibitoire neuronen en microglia) afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen die drager zijn van KCNQ-GoF varianten, alsook controle lijnen. Met dit model zal ik (i) de functie van Kv7.3 in microglia onderzoeken en (ii) de bijdrage van elk celtype aan KCNQ3-GoF-Encephalopthie ontrafelen. Bovendien zal dit model gebruikt worden als een screening platform om een proof-of-concept studie uit te voeren voor RNA-interferentie met behulp van antisense oligonucleotiden als een gerichte behandelingsstrategie voor KCNQ3-GoF-Encephalopathie. Bij succes kan deze aanpak worden uitgebreid tot andere soorten neurologische ontwikkelingsstoornissen en geneesmiddelenonderzoek.
Onderzoeker(s)
Onderzoeksgroep(en)
Project type(s)