Onderzoek Pooja Thomas

Abstract

Immunoglobuline A1 (IgA1) is het belangrijkste antilichaam op mucosale oppervlakken en vormt een cruciale eerste verdedigingslinie. Pathogene Neisseria soorten, waaronder N. meningitidis (NM) en N. gonorrhoeae (NG), omzeilen deze verdediging door IgA1 proteasen (IgA1Ps) af te scheiden die gericht zijn tegen IgA1. Hoewel IgA1Ps exclusief geproduceerd worden door pathogene Neisseria, blijft hun precieze bijdrage aan virulentie onduidelijk. Inzicht in hoe deze proteasen bijdragen aan de virulentie van Neisseria is cruciaal, vooral gezien de toename van antibiotica-resistente NG-stammen en de behoefte aan snelle diagnostiek voor invasieve NM-infecties. Dit project heeft als doel om IgA1P's in Neisseria infecties uitgebreid te karakteriseren. We zullen eerst de IgA1P-substraatspecificiteit buiten IgA1 mapperen en nieuwe gastheerdoelwitten identificeren met behulp van N-terminomics en combinatorische peptidenbibliotheken. Op basis van deze inzichten zullen we activity-based probes (ABPs) ontwikkelen en optimaliseren om selectief IgA1P-activiteit te detecteren en te volgen. Deze probes zullen directe monitoring van IgA1P-activiteit tijdens infectie faciliteren met behulp van confocale microscopie, wat ongekende inzichten zal opleveren in wanneer en waar IgA1P's actief zijn in humane epitheel-, endotheel- en neuronale cellen. Door de rol van IgA1P in de pathogenese te ontrafelen, willen we nieuwe wegen vinden voor anti-infectieve therapieën en strategieën voor vroegtijdige detectie.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Prothiwa Michaela
• Mandaathouder: Thomas Pooja

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject

Abstract

Dit doctoraatsproject onderzoekt de virulente rol van IgA1 proteasen tijdens infectie door pathogene Neisseria soorten. Immunoglobuline A1 (IgA1) is een belangrijke klasse van antilichamen die de eerste verdedigingslinie vormt op mucosale oppervlakken. Sommige pathogene bacteriën zoals Neisseria gonorrhoeae en Neisseria meningitidis scheiden echter IgA1 proteasen af om de immuunrespons te omzeilen, en hun specifieke impact op bacteriële virulentie blijft onduidelijk. Daarom heeft dit doctoraatsproject tot doel het effect van neisseriële IgA1 proteasen op virulentie te onderzoeken. Specifiek zullen we een reeks reagentia ontwikkelen voor zeer gevoelige en selectieve detectie van IgA1 proteasen. Om de gewenste resultaten te bereiken, is dit doctoraatsproject opgebouwd rond drie specifieke doelstellingen: (I) het synthetiseren van zeer gevoelige peptidesubstraten als potentiële diagnostische instrumenten, (II) het ontwikkelen van activiteitsgebaseerde chemische probes voor in vivo monitoring van proteaseactiviteit, en (III) het onderzoeken van cyclische peptiden met een difenylfosfonaat warhead als irreversibele inhibitoren. De succesvolle uitvoering van het project zou waardevolle inzichten verschaffen in de pathogenese van Neisseria-infecties en bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe anti-infectieuze geneesmiddelen en diagnostische tools. Gezien de opkomst van stammen met een hoge resistentie van N. gonorrhoeae en het ontbreken van snelle diagnostische tests voor N. meningitidis, kunnen de resultaten van het project een grote aanwinst zijn voor het biomedisch onderzoek naar IgA1-proteasen.

Onderzoeker(s)

• Promotor: Prothiwa Michaela
• Mandaathouder: Thomas Pooja

Onderzoeksgroep(en)

• Medicinale chemie (UAMC)

Project type(s)

• Onderzoeksproject