Onderzoeksgroep

VIB CMN - Neurodegeneratieve Hersenziekten

Expertise

Dr. Rita Cacace heeft een doctoraat in biomedische wetenschappen en bestudeert de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. Haar werk focust op het begrijpen van de functionele gevolgen van zeldzame genetische varianten en hun rol in de etiopathogenese van ziektes. Haar onderzoek is gebaseerd op de genetische ontdekkingen die ze maakte tijdens haar doctoraat en postdoctoraatsstudies. Dr. Cacace beschikt over een brede expertise in genetica, functionele biologie en ziektemodellen, meer specifiek in data mining van whole-genome en whole-exome sequencing voor de identificatie van ziektegerelateerde genen en het ontwerpen en analyseren van high-throughput gene-based sequencing assays. Onder Dr. Cacace’s in vitro expertise vallen expressiestudies op zowel het RNA als proteïne niveau; ontwerp en ontwikkeling van in vitro assays (kloneringstechnieken, overexpressiestudies, immunohistochemie, etc.); het onderhouden en manipuleren van zowel kankercellen als humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC), CRISPR-gebaseerde genoommanipulatie en gerichte differentiatie van iPSCs tot corticale neuronen. Dr. Cacace heeft eveneens ervaring met in vivo ziektemodellen, geïllustreerd door een FELASA-C certificaat van de Universiteit Antwerpen. Dr. Cacace ontwerpt op dit moment in vitro iPSC-afgeleide ziektemodellen als manier om nieuwe therapeutische targets te identificeren voor neurodegeneratieve hersenziekten.

Onderzoek naar de gevolgen en het voorkomen van DPP6-Kv4.2-verlies bij dementie: inzichten uit van humane afgeleide 2D- en 3D-neuronale modellen 01/01/2020 - 31/12/2021

Abstract

In een genetische studie hebben we dipeptidyl-peptidase 6 (DPP6) geïntroduceerd in neurodegeneratie, met DPP6 verlies als onderliggend mechanisme. DPP6 is vooral gekend voor het reguleren van de expressie en de elektrofysiologische eigenschappen van post-synaptische Kv4.2 kalium kanalen. Onze hypothese is dat het verlies van DPP6 en Kv4.2 neurodegeneratie bevorderen. Deze hypothese zal getoetst worden door de neuronale gevolgen van een DPP6 deficiëntie te doorgronden. Hiervoor zullen we een 2D en 3D in-vitro model genereren, bestaande uit humane neuronen die geen DPP6 tot expressie brengen. Deze gaan we eerst karakteriseren door de aanwezigheid te tonen van de gekende gevolgen van DPP6 verlies. Daarna zoeken we naar moleculen die het DPP6 verlies kunnen compenseren. Bovendien zullen we nieuwe interactie partners van DPP6 identificeren om de ongekende presynaptische functie van DPP6 te onthullen en om indirecte therapeutische doelwitten in kaart te brengen.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Project website

Onderzoek naar de rol van het verlies van DPP6 en hyperexcitabiliteit in neurodegeneratieve hersenziekten. 01/10/2017 - 30/09/2020

Abstract

Op basis van geavanceerde genetische en genomische studies, expressie studies in hersenweefsel van patiënten en elektrofysiologisch onderzoek in eicellen van Xenopus laevis identificeerden we dipeptidyl peptidase 6 (DPP6) als een nieuw kandidaat gen betrokken in neurodegeneratieve hersenziektes (Cacace et al., Journal of Neurochemistry (2016) 138:231-232 en Cacace et al., wordt gereviseerd). Onze resultaten suggereren een verlies-van-functie mechanisme hetgeen resulteert in een gewijzigde regulatie van de moleculaire partner van DPP6, namelijk het kalium kanaal Kv4.2. Dit projectvoorstel omvat een functionele opvolging van de genetische bevindingen. Volgens onze hypothese geeft verlies van DPP6 expressie aanleiding tot veranderingen in de hersenactiviteit, met als gevolg neuronale hyperexcitabiliteit en neurodegeneratie. We willen hierbij onze hypothese onderzoeken vanuit verschillende invalshoeken: enerzijds via in-vitro studies, meer bepaald in hersenmateriaal van patiënten en in cellulaire modellen, anderzijds via in-vivo onderzoek in een DPP6 KO muis model. Dit project beoogt hiermee een beter inzicht te verwerven in de pathologische gevolgen van DPP6/kv4.2 misregulatie in neurodegeneratieve hersenaandoeningen. De resultaten die voortvloeien uit dit projectvoorstel zullen een cruciale mijlpaal vormen en ons toelaten nieuwe speculaties te formuleren over mogelijke ziektemechanismen. Finaal willen we een in-vitro assay ontwikkelen waarin kandidaat farmaca getest kunnen worden, met als ultiem doel de ontwikkeling van (meer gepersonaliseerde) preventieve/werkzame therapieën.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)

Onderzoek naar de rol van DPP6 in neurodegeneratieve dementie: een hypothese-gedreven aanpak. 01/04/2017 - 31/03/2018

Abstract

Op basis van geavanceerde genetische en genomische studies, expressie studies in hersenweefsel van patiënten en elektrofysiologisch onderzoek in eicellen van Xenopus laevis identificeerde onze onderzoeksgroep DPP6 als een nieuw kandidaat gen dat geassocieerd wordt met frontotemporale dementie (FTD) (Cacace et al., wordt gereviseerd). Onze resultaten suggereren een mogelijk "loss-of-function" mechanisme hetgeen resulteert in synaptische hyperexcitabiliteit als gevolg van een gewijzigde regulatie van de moleculaire partner van DPP6, namelijk het kalium kanaal Kv4.2. Op basis van deze data alsook informatie uit de literatuur durven we te veronderstellen dat DPP6 een cruciale rol kan spelen bij de ontwikkeling van neurodegeneratieve hersenziektes. In dit projectvoorstel willen we onze hypothese onderzoeken vanuit verschillende invalshoeken. Ten eerste willen we de expressie van DPP6 en Kv4.2 nagaan in hersenweefsel van bijkomende patiënten met dementie, onafhankelijk van hun genetische oorzaak voor het ontstaan van deze ziekte. Daarnaast zullen we onderzoeken of er een directe interactie bestaat tussen DPP6 en andere gekende dementie eiwitten. Bovendien zullen we in vitro de stabiliteit en localisatie van het eiwit bestuderen om zo mutatie-specifieke karakteristieken van DPP6 op te sporen. Tenslotte willen we in een piloot studie nagaan of een gewijzigd expressiepatroon van eiwit orthologen van gekende dementie genen eveneens aanwezig is in een Dpp6-KO muismodel. De resultaten die voortvloeien uit dit projectvoorstel zullen een cruciale mijlpaal vormen en ons leren welk effect de gewijzigde DPP6/Kv4.2 regulatie kan hebben op het onstaan van neurodegeneratieve hersenziekten (NBD). De bekomen kennis zal ons toelaten nieuwe speculaties te formuleren over mogelijke ziektemechanismen en zal aanleiding geven tot nieuwe projecten en onderzoek op lange termijn.

Onderzoeker(s)

Onderzoeksgroep(en)